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Patentes

Remédios para exportação

Projetos desenvolvidos na Unicamp serão apresentados pela Inova nos Estados Unidos

EDUARDO CESARFolha e extrato da Bidens alba: propriedades anticancerígenas em testesEDUARDO CESAR

Três projetos com resultados inovadores em áreas tão distintas como fitoquímica, novos materiais e biotecnologia foram escolhidos pela Agência de Inovação da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), a Inova, para serem apresentados no TechConnect Summit 2006. O evento, marcado para os dias 8 e 9 de maio em Boston, nos Estados Unidos, reúne representantes de escritórios de patentes de instituições norte-americanas como a Universidade de Boston, a Universidade da Califórnia e a Universidade de Minnesota, a Universidade de Estocolmo, na Suécia, a Escola Politécnica Federal de Lausanne, na Suíça, entre outras, além de empresas como Basf, IBM, Motorola, Ford e de investidores em busca de boas oportunidades de negócios.

“É a primeira experiência que temos em participar de um evento dessa natureza para avaliar a atratividade das tecnologias da Unicamp em um cenário internacional”, diz o professor Roberto Lotufo, diretor executivo da Inova. A participação reveste-se de um significado especial porque permite de forma pioneira que uma universidade brasileira tome parte do TechConnect. “Estamos abrindo portas para outras universidades e ampliando as oportunidades de comercializar novas tecnologias.” No processo de submissão, em que concorreram propostas do mundo todo, a Inova exibiu cinco tecnologias e teve três aprovadas. Um número bastante representativo, considerando que apenas 40% de todas as inovações apresentadas foram escolhidas.

O critério de seleção da Unicamp, que possui 425 patentes depositadas, levou em conta as patentes mais novas e que se encaixassem na demanda de mercado, como um novo fitoterápico extraído da planta Bidens alba, popularmente conhecida como picão, com resultados promissores para alguns tipos de câncer e leucemias.

A segunda tecnologia é um peptídeo, uma molécula composta por 12 aminoácidos que combate os parasitas causadores da coccidiose aviária, doença responsável pelo atraso do crescimento de aves de granja e ocasionadora de prejuízos ao setor. A última patente escolhida é de um adesivo para metais, como alumínio e aço, que dispensa o tratamento prévio das superfícies a serem coladas.

“Atualmente as empresas internacionais possuem executivos de negócios que rodam o mundo em busca de uma boa tecnologia”, diz Rosana Di Giorgio, diretora de Propriedade Intelectual e Desenvolvimento de Parcerias da Inova. “Por isso é importante mostrar a essas empresas que a Unicamp tem boas tecnologias, está disposta a licenciá-las e o Brasil tem leis favoráveis para que isso ocorra.”

O estudo do fitoterápico teve início em 2000, quando a pesquisadora Maria Tereza Grombone Guaratini, dentro do programa Biota, financiado pela FAPESP, começou a estudar em seu projeto de pós-doutorado a variabilidade genética do picão-preto (Bidens pilosa), a mais importante planta invasora da cultura de soja. “O estudo dos compostos químicos encontrados nas plantas, como os sesquiterpenos e poliacetilenos, associado à pesquisa cromossômica permitiu constatar a existência de três espécies”, diz Maria Tereza. Além de duas espécies de picão-preto, a pesquisadora verificou que existia uma terceira, a Bidens alba, originária do México e encontrada apenas no litoral de São Paulo. A explicação para a localização restrita da planta em território brasileiro é que ela deve ter sido trazida por navios que aportaram em Santos.

EDUARDO CESARAdesivo fixa metais sem preparação prévia e resiste à água e ao calorEDUARDO CESAR

Em conversas informais sobre a planta, a pesquisadora ouviu várias pessoas dizerem que já haviam usado o picão-preto em forma de emplastros, para combater dores musculares, ou mesmo como chá. Na literatura científica ela também encontrou referências à ação antimicrobiana, anti-helmíntica (contra vermes) e antiulcerogênica da Bidens pilosa, em estudos que procuravam explicações para a utilização dessa espécie em práticas médicas na África e na Amazônia. Como a Bidens é uma planta invasora, ela ocorre em vários países do mundo em áreas agrícolas ou locais modificados ambientalmente. “A maioria dos trabalhos era realizado por químicos que especulavam sobre a ação de compostos encontrados na planta ou por farmacologistas que testavam os extratos em modelos animais, sem, no entanto, verificar o real conteúdo do extrato”, diz Maria Tereza. Na literatura pesquisada não foi encontrada nenhuma referência sobre a Bidens alba, que nos estudos feitos pela pesquisadora revelou ser uma planta quimicamente diferente das outras duas espécies de Bidens pilosa estudadas.

Maria Tereza foi então mostrar o extrato da planta para a professora Alba Regina Monteiro Souza Brito, do Departamento de Fisiologia da Unicamp, que sugeriu que o material fosse levado ao Departamento de Fisiologia do Instituto de Biociências da Universidade Estadual Paulista (Unesp) de Botucatu. Lá, uma ex-aluna de Alba, a professora Clelia Akiko Hiruma Lima, do Laboratório de Produtos Naturais, dispôs-se a fazer testes com a Bidens alba. Testado em camundongos com úlcera gástrica aguda, o líquido de cor verde-escura funcionou como um excelente protetor da mucosa gástrica. “Nos testes de comparação, o extrato de Bidens alba respondeu melhor que o produto comercial mais usado para úlcera gástrica”, diz a pesquisadora. O depósito de patente do extrato com atividades antiulcerogênicas foi feito pela Inova em 2004. Algumas empresas já entraram em contato com a agência, interessadas em dar continuidade aos trabalhos e desenvolver produtos.

As pesquisas com a Bidens alba não pararam nesse ponto. Para saber se o extrato apresentava também efeito anticancerígeno, a pesquisadora levou o líquido para ser avaliado no Centro Integrado de Pesquisas Onco-Hematológicas da Infância (Cipoi), da Unicamp, um laboratório de pesquisa básica e aplicada destinada ao estudo das crianças portadoras de leucemias agudas. Como o extrato está dividido em 73 frações e não se sabe exatamente a composição química de cada uma delas, foram escolhidas três para serem testadas. Duas delas apresentaram resultados bastante promissores.

O trabalho de separação química de cada fração foi feito pela pesquisadora Carmen Lúcia Queiroga, do Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas (CPQBA), também da Unicamp. Quando receberam o extrato, os pesquisadores Alexandre Eduardo Nowill e Gilberto Carlos Franchi Junior, do Cipoi, médico e farmacêutico que se dedicam a pesquisas sobre leucemia, limitaram-se a testar o novo produto, sem saber o que era.

Após os resultados iniciais, ao verem que o extrato realmente funcionava e prometia, os dois pesquisadores comunicaram a Maria Tereza que iriam dar continuidade à pesquisa. Os testes incluíram várias linhagens de câncer, inclusive o adenocarcinoma de próstata, um dos principais tipos dessa doença que atinge o homem. “Cerca de 50% dos homens vão ter problema de próstata e são raros os medicamentos que funcionam para esse tipo de câncer”, diz Franchi Junior. “Então se existe um que funciona, pelo menos in vitro, já é um bom resultado.”

Os testes em animais serão iniciados no próximo mês, etapa que consiste em induzir câncer de próstata humana com as mesmas células usadas in vitro em animais especialmente desenvolvidos para essa finalidade. Após 18 dias de inoculação, ou seja, logo após o diagnóstico de câncer feito por apalpação, os animais começarão a ser tratados com a droga. No fim do tratamento os tumores serão avaliados por patologista credenciado. A equipe está entusiasmada com o fato de os animais que receberam o extrato na pesquisa de cicatrização de úlceras não terem apresentado intoxicação nas primeiras 24 horas de tratamento.

Além de avaliar a eficácia do extrato para combater o câncer de próstata in vitro, também foram feitos estudos para câncer de mama e de ovário e para quatro tipos de leucemia. A comparação foi feita sempre com um quimioterápico existente no mercado. “O extrato de Bidens alba funcionou para todos os adenocarcinomas estudados e para as leucemias”, diz Franchi Junior. Atualmente a pesquisa está na fase de reprodutibilidade, com novos testes in vitro. A equipe multidisciplinar composta por botânico, farmacêutico, médico e químico depende de parceria da iniciativa privada, o que esperam conseguir assim que for fechado um contrato de transferência de tecnologia.

O depósito da patente do novo fitoterápico à base de Bidens alba com atividade antineoplásica foi feito no final de 2005. E é essa capacidade do extrato de inibir o crescimento das células cancerígenas in vitro que será apresentada no TechConnect no dia 8 de maio.

EDUARDO CESARAves de granja são infectadas pelo protozoário EimeriaEDUARDO CESAR

Crescimento lento
O projeto do peptídeo antimicrobiano é o resultado de uma pesquisa realizada no Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG) e no Departamento de Parasitologia do Instituto de Biologia da Unicamp. O peptídeo, que é um fragmento de uma proteína, é uma combinação certeira de 12 aminoácidos batizado de PW2 (veja Pesquisa FAPESP n° 78). Ele é capaz de destruir o protozoário do gênero Eimeria, um organismo unicelular e agente causador da coccidiose, doença que atua nos processos digestivos de frangos e impede uma maior absorção de nutrientes pelo animal. O projeto começou a partir da tese de doutorado do pesquisador Arnaldo da Silva Júnior do CBMEG, orientado pelo professor Adilson Leite, falecido no início de 2003, e que contou também com a participação dos professores Urara Kawazoe e Paulo Arruda.

A doença, uma das principais que acometem as aves, tem conseqüências diretas sobre a produtividade do setor avícola. “Quando as aves são infectadas pelo parasita, o ritmo de crescimento é bem mais lento do que o de uma ave sadia, o que faz com que sejam descartadas como refugo”, diz Urara, do Instituto de Biologia da Unicamp e co-orientadora de Silva Júnior, que hoje trabalha em uma empresa privada em Indaiatuba, cidade próxima a Campinas. O protozoário causa prejuízo na absorção de nutrientes importantes para o crescimento normal das aves, que devem atingir o peso ideal de 2 quilos com cerca de 40 dias, na época do abate.

A tentativa de controlar a coccidiose aviária nas granjas comerciais engloba o uso de vacinas e, em menor escala, a administração de medicamentos preventivos anticoccidianos. O efeito desses medicamentos tem sido ineficiente devido à presença de cepas resistentes do parasita. Além disso, em aves destinadas ao comércio exterior não é permitido o uso desses medicamentos, de acordo com as legislações dos países importadores dessas aves.

A proteção oferecida pelo peptídeo PW2 está relacionada com a capacidade de essa estrutura protéica danificar a membrana protetora do protozoário antes que ele consiga invadir a célula intestinal do animal e, conseqüentemente, impedir o desenvolvimento da doença. Quando não há nenhuma barreira capaz de combater a coccidiose, o parasita leva, em média, de quatro a cinco dias para completar o seu ciclo de vida, que começa com a eliminação dos oocistos imaturos, forma de resistência dos parasitas, juntamente com as fezes do frango. Os oocistos amadurecem no ambiente criando no seu interior as formas infectantes do parasita, chamadas de esporozoítos.

Quando as aves ciscam no chão adquirem o parasita ao ingerir oocistos maduros, envolvidos por duas membranas externas resistentes e impermeáveis a líquidos, além de outra membrana dupla que envolve os esporozoítos, forma inicial do parasita. Ao passar pelo aparelho digestivo do frango, conhecido como moela, o oocisto é triturado, rompendo as membranas externas. A partir daí, pela ação de enzimas digestivas, os esporozoítos, primeira forma assexuada, aderem e penetram em uma célula da mucosa intestinal e são envolvidos por uma membrana do próprio hospedeiro, formando um envoltório ao seu redor. “Dessa forma, o parasita fica bem protegido e o próprio hospedeiro não o reconhece como um corpo estranho”, explica Urara. “É um mecanismo de escape do parasita.”

Durante o desenvolvimento, ocorre uma primeira fase de formação de novos parasitas que procuram outras células e multiplicam-se novamente, sempre em progressão geométrica. O último ciclo de reprodução é feito de forma sexuada e resulta nas formas finais do protozoário, que, antes de ser expelido nas fezes das aves, ganha uma dupla camada de proteção para poder resistir ao ambiente externo, mais hostil, e conseguir novamente infectar uma outra ave sadia.

A obtenção dos peptídeos com o “encaixe” adequado para aderir à membrana do protozoário demandou quatro anos. Os pesquisadores selecionaram várias séries de aminoácidos de uma grande biblioteca de peptídeos para entrar em contato com o parasita. Quando os 12 aminoácidos do peptídeo foram testados in vitro, eles funcionaram como se fossem um anticorpo, com poder de atuar como um agente antimicrobiano.

O peptídeo, além de destruir a fase inicial do parasita, não deixa resíduos químicos na carne porque é absorvido pelo organismo como proteína. Esse fator benéfico é importante no mercado internacional. Os importadores, principalmente europeus e asiáticos, colocam barreiras comerciais à carne de frango com resíduos de substâncias utilizadas para tratamentos de doenças. “A nossa intenção é fornecer o peptídeo junto com a ração dada às aves”, diz Urara.

Mas para chegar a esse ponto mais duas etapas ainda precisam ser transpostas. Uma delas é fazer os testes finais com frangos, inicialmente no biotério da universidade e depois em uma granja, porque até agora os experimentos foram feitos in vitro. E estabelecer a concentração ideal para obter o melhor resultado. Para isso é preciso sintetizar o peptídeo em grande escala, etapa que necessita de parceria com empresas pelo alto custo que representa. A patente que assegura os direitos de uso do peptídeo para combater a coccidiose, suas variáveis e o método usado para identificá-lo foi depositada no Brasil, nos Estados Unidos e na Europa com a ajuda do Núcleo de Licenciamento de Patentes (Nuplitec), da FAPESP.

Diferenças estruturais
Também será apresentado em Boston um adesivo polimérico formado por um polímero acrílico nanoestruturado que adere fortemente ao alumínio e ao aço e, portanto, com um bom potencial para substituir parafusos, porcas e rebites em superfícies metálicas. As aplicações incluem as indústrias metalúrgica, automobilística, aeronáutica, construção civil e de móveis.

Para chegar ao novo adesivo, pesquisadores do Instituto de Química da Unicamp, coordenados pelo professor Fernando Galembeck, dedicaram-se a estudar sistematicamente uma família de polímeros que, embora parecidos, guardam pequenas diferenças estruturais provocadas pela mudança de um dos seus componentes, chamado de tensoativo e empregado no processo de fabricação. “O tensoativo muda a estrutura do polímero em escala nanométrica”, diz Galembeck. A mudança da nanoestrutura muda as interações entre o polímero e o metal, bem como as propriedades mecânicas do próprio polímero, tornando a junta adesiva mais resistente a solicitações mecânicas.

Em um dos ensaios realizados no processo de caracterização, os polímeros eram passados por uma extrusora, máquina muito usada para processar plásticos. Quando foram utilizadas duas das resinas da família estudada pelos pesquisadores, a técnica responsável teve dificuldades em limpar a rosca do equipamento. “Fomos ver o que estava acontecendo e percebemos que havia uma adesão muito forte da resina ao aço da rosca”, diz Galembeck. “Era um problema que no final mostrou ser uma solução.” O novo adesivo, embora tenha em sua composição muitas substâncias presentes em outros produtos do gênero, possui como diferencial a vantagem de dispensar a preparação prévia das superfícies metálicas que serão coladas.

Normalmente, a colagem de metais como alumínio e aço exige, além da limpeza, vários tratamentos que criam uma estrutura química na superfície que favorece a fixação do adesivo, mas isso pode comprometer a estabilidade da peça, principalmente quando há muita umidade no ar ou em ambientes extremamente quentes. No caso do novo adesivo, a estabilidade não é a única vantagem. Ele também apresenta boa resistência à água. No laboratório do Instituto de Química existem algumas peças coladas com o polímero que estão imersas em água há mais de dois anos. “O metal está bem manchado, mas a parte recoberta pelo adesivo está perfeita”, diz Galembeck. A patente que trata do processo de fabricação do produto foi depositada no início de 2005.

Testes em laboratório que comprovam a resistência do adesivo a esforços de flexão e tração, tanto a seco como em ambiente úmido, já foram feitos. “Precisamos agora fazer ensaios em campo em grande escala, para avaliar a adequação do produto às demandas de mercado”, diz Galembeck. Embora sejam usados em pequenas quantidades, os adesivos movimentam um mercado mundial estimado em US$ 18 bilhões, dos quais metade está nos Estados Unidos. E são nesses mercados que a Inova tem interesse em comercializar a patente.

Negócios internacionais
A apresentação no TechConnect é mais uma etapa na busca de parcerias internacionais empreendida pela Agência de Inovação. No ano passado, representantes da Inova estiveram no Licensing Executives Society (LES), realizado em Fênix, nos Estados Unidos, uma conferência de negócios que trata de propriedade intelectual e transferência de tecnologia e contou com a participação de mais de 20 empresas do porte de IBM, HP, Roche e congêneres. O LES é organizado pelos Estados Unidos e Canadá e é realizado em vários países diferentes. Neste ano, o evento foi realizado de 9 a 12 abril em Seul, na Coréia, e novamente a Agência de Inovação esteve presente. “Foi uma oportunidade de começar a ter contato com a Ásia”, diz Rosana Di Giorgio.

No evento realizado em Fênix, a Intelect Ventures, pequena empresa sediada nos Estados Unidos que busca novas tecnologias de acordo com a demanda e tem clientes como Microsoft e Intel, procurou a Inova para propor parceria na intermediação de patentes na área de tecnologia da informação. A remuneração só ocorre quando o negócio é fechado. Por enquanto é necessário esperar o resultado do primeiro edital publicado no Diário Oficial do Estado e da União, em março, com as novas tecnologias desenvolvidas na Unicamp. O edital é uma exigência da Lei de Inovação, regulamentada em outubro de 2005, e precede o licenciamento das tecnologias desenvolvidas por órgãos públicos. “As tecnologias que não forem licenciadas por meio do edital serão oferecidas pela Intelect Ventures ao mercado norte-americano”, diz Rosana.

O Projeto
Pedido de patenteamento para um novo método de seleção de peptídeos antimicrobianos e do peptídeo anticoccidiano PW2

Modalidade

Programa de Apoio à Propriedade Intelectual (Papi)
Coordenador

Paulo Arruda – Unicamp
Investimento

R$ 26.875,29 e US$ 48.320,07 (FAPESP)

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