O surto de febre amarela que tomou o Sudeste do Brasil em 2017 e 2018 surpreendeu os médicos por dois motivos: o número de casos e a gravidade. Ao menos 2.115 pessoas foram infectadas pelo vírus – por décadas, o total não chegava a uma centena – e 716 morreram, segundo dados da Organização Pan-americana da Saúde (Opas). Quem desenvolvia a forma grave da doença e era internado com sonolência, vômitos, sinais de danos no fígado ou hemorragia não tinha muita chance. “Os pacientes eram internados e morriam em dois ou três dias”, lembra a médica infectologista Yeh-Li Ho, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP). Ela é líder de uma equipe que ajudou a mudar esse quadro com um tratamento que multiplicou por oito a probabilidade de os infectados que desenvolvem a doença grave saírem do hospital vivos, como indicam os resultados publicados no fim de janeiro na revista Tropical Medicine and Infectious Disease.
Ho coordena desde 2007 a Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Hospital das Clínicas da FM-USP que passou a receber os doentes graves a partir de janeiro de 2018. Nas semanas seguintes, à medida que eram tratados e os médicos começavam a conhecer melhor o comportamento do vírus e os danos causados pela doença, a infectologista e seus colaboradores identificaram na Europa uma possível saída para tentar reduzir as mortes: substituir o plasma sanguíneo do doente pelo doado por indivíduos saudáveis.
A ideia é simples, mas a execução complexa. De cor amarelo-palha, o plasma é o componente líquido do sangue, que transporta nutrientes, hormônios e compostos químicos, além das células sanguíneas, para todos os tecidos. Substituí-lo exige o uso de um equipamento de plasmaferese, que separa os componentes do sangue, e a atuação de médicos de diferentes especialidades para acompanhar – e controlar – o que acontece com os órgãos. “Na época, a troca do plasma foi a melhor alternativa que identificamos”, conta a infectologista.
A febre amarela é causada por um vírus do gênero Flavivirus, transmitido pela picada de mosquitos dos gêneros Haemagogus e Sabethes em áreas silvestres – em surtos urbanos, que não ocorrem há décadas no Brasil, o vetor são os mosquitos Aedes aegypti ou Aedes albopictus. Ela provoca sintomas leves ou moderados – como febre, enjoo e dor de cabeça que desaparecem em poucos dias – em 85% a 90% dos casos. No restante, porém, a doença se manifesta na forma grave, com lesões no fígado, rins e outros órgãos, e até metade dos infectados morre.
Há quase 90 anos existe uma vacina segura e eficaz, produzida no Brasil pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), que previne a febre amarela. Mas ainda não se conseguiu um tratamento específico para combater o vírus e evitar seus efeitos devastadores sobre o organismo em quem se infectou e apresenta os sintomas graves. As armas de que os médicos costumam dispor têm apenas efeito paliativo. São medicações para controlar a dor, a febre e os sangramentos, enquanto ocorre o embate entre o sistema de defesa e o vírus.
A equipe da USP se recordou da substituição de plasma ao notar um sinal em comum nos pacientes internados nos primeiros meses de 2018. Quase todos, mostravam os exames clínicos e de sangue, chegavam ao hospital com o fígado bastante danificado, fosse por ação direta do vírus, que tem predileção por se alojar nesse órgão, fosse por causa da resposta exacerbada do sistema de defesa (ver Pesquisa FAPESP nº 349). Como consequência, em questão de horas ou dias o órgão entrava em falência e praticamente parava de funcionar – os especialistas chamam o quadro de hepatite fulminante.
Havia cerca de dois anos, pesquisadores da Dinamarca, Finlândia e do Reino Unido tinham publicado no Journal of Hepathology os resultados de um estudo que, entre 1998 e 2010, acompanhou o desfecho da hepatite fulminante em 182 pessoas. Metade havia recebido o tratamento padrão e a outra metade, além da terapia usual, passou também pela troca de plasma. Por três dias seguidos, os médicos substituíam o correspondente a 1,5 vez o volume total de plasma do doente, o que, em uma pessoa de 70 quilos, significa a receber a infusão de quase 20 bolsas contendo de 200 a 250 mililitros, enquanto um volume semelhante é simultaneamente extraído.
Com alta capacidade de regeneração, o fígado é uma espécie de faz-tudo do corpo: participa da digestão de nutrientes, armazena vitaminas, fabrica hormônios, filtra e degrada compostos tóxicos e microrganismos, além de produzir fatores que controlam a coagulação sanguínea. Quando ele para, as toxinas se acumulam e o corpo todo sofre. Com a substituição de plasma, os médicos tentavam reduzir o nível de toxinas e agentes inflamatórios no sangue e, assim, ajudar na recuperação do fígado.
No ensaio clínico europeu, a estratégia aumentou em quase 11 pontos percentuais a taxa de sobrevida. Quase dois em cada três (58,7%) dos pacientes que fizeram a troca de plasma seguiam vivos três meses mais tarde, ante 47,8% dos que só receberam a terapia usual.
Se o tratamento parecia ter funcionado lá, valia a pena tentar aqui. Ao longo de março de 2018, a equipe de Ho passou a submeter à troca de plasma, seguindo o protocolo europeu, os pacientes que chegavam com febre amarela grave. Nem tudo, porém, saiu como o imaginado. “Quando parávamos, a pessoa ficava bem por um ou dois dias e voltava a adoecer”, conta a médica.
Aos poucos, a equipe brasileira se deu conta de que seriam necessários ajustes. Nos casos europeus, o motivo mais comum de hepatite fulminante era a intoxicação por medicamentos, enquanto a febre amarela é causada por um vírus. Tem mais: o vírus não se comportava como sugeriam até então os livros didáticos, ficando ativo por cerca de uma semana e sendo, em seguida, eliminado do organismo. À medida que acompanhavam os doentes, o grupo de Ho notou que algumas pessoas apresentavam vírus no sangue e na urina por quase 20 dias. Ao mesmo tempo, autopsias realizadas por outras equipes da USP mostravam que o vírus parecia continuar ativo em outros tecidos além do fígado, como o coração, os rins, o cérebro.
“Essas informações nos levaram a adaptar o protocolo”, afirma Ho. Em abril de 2018, quando terminou o surto daquele ano, e nos casos de 2019, em vez de trocar 1,5 vez o volume de plasma em uma sessão diária, os pesquisadores da USP começaram a substituir o volume total (o equivalente a umas 15 bolsas) duas vezes ao dia. Também deixaram de interromper o tratamento no terceiro dia. “Passamos a usar os dados dos exames laboratoriais para guiar diminuição lenta da terapia. Algumas pessoas foram tratadas por cinco, outras por sete dias”, relatou a pesquisadora por telefone no final de fevereiro.
A mudança foi drástica, como mostra a avaliação de 66 pacientes atendidos em 2018 e 2019, detalhada no artigo da Tropical Medicine and Infectious Disease. Trinta e cinco (85%) dos 41 pacientes que haviam recebido apenas os cuidados usuais da UTI morreram. A proporção de óbito foi semelhante (82%) no grupo dos 11 que, além do tratamento intensivo tradicional, também passaram pela troca de plasma seguindo o protocolo europeu. Entre os 14 que receberam o tratamento aprimorado, a troca terapêutica intensiva de plasma, feita em duas sessões diárias e por mais tempo, só 2 morreram (14%). O restante voltou para casa.
“Esse resultado é de importância capital para tratar os casos graves de febre amarela porque abre a possibilidade de diminuir a letalidade da infecção por meio da troca terapêutica de plasma”, afirma o médico e virologista Pedro Vasconcelos, pesquisador do Instituto Evandro Chagas (IEC) e professor da Universidade Estadual do Pará (Uepa), que estuda os mecanismos que levam ao agravamento da doença. “O estudo é exploratório e com limitado número de casos, mas deve ser repetido para melhor compreensão dos fatores associados com a redução da carga viral e à melhora do prognóstico. Deve-se estimular a adoção dessa medida terapêutica”, recomenda.
Ho e sua equipe, a propósito, já começaram a disseminar o protocolo aprimorado e a capacitar equipes em outras instituições. Em 2020, quando a febre amarela chegou a Santa Catarina, os pesquisadores da USP capacitaram as equipes do Hospital Nereu Ramos, em Florianópolis, referência para o tratamento da febre amarela grave no estado, a realizar a troca intensiva de plasma. Dos nove pacientes atendidos lá, todos sobreviveram, segundo Ho. Atualmente, ela treina uma equipe da Colômbia, onde surgiram casos neste ano.
Apesar dos resultados promissores, a troca de plasma não é uma estratégia simples de ser implantada. Para que funcione, o hospital precisa ter um banco de sangue e um aparelho de plasmaferese à disposição, além de equipamento de hemodiálise na UTI, o que não é comum. A equipe médica precisa ainda contar com especialista em hematologia, para acompanhar a evolução dos parâmetros de coagulação do sangue, ou em nefrologia, para identificar eventos adversos na troca de plasma, como a redução excessiva dos níveis de cálcio. Uma potencial reação muito rara é a hipersensibilidade, que ocorre quando o plasma do doador é incompatível com o do receptor, e exige a interrupção do procedimento e a administração de medicamentos para controlar os efeitos despertados por ela.
“Acredito que a nova terapia esteja especialmente indicada nos casos graves, com elevados marcadores de danos hepáticos, hematológicos e renais, em regiões onde se tem a retaguarda de hospitais terciários, como o HC da USP”, conta Vasconcelos. A maioria dos casos de febre amarela no Brasil, no entanto, ocorre em áreas rurais ou remotas, onde não há hospitais que atendem casos de alta complexidade. “Nesses casos, seria mais complicado, mas isso é um problema a ser superado pelo SUS [Sistema Único de Saúde]”, conclui.
Artigo científico
HO, Y. L. et al. Intensive therapeutic plasma exchange — New approach to treat and rescue patients with severe form of yellow fever. Tropical Medicine and Infectious Disease. 29 jan. 2025.
