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Bioquímica

Veneno de taturana contra trombose

Isolamento de proteína do veneno de lagarta que causa síndrome hemorrágica pode levar a medicamento anticoagulante

Pesquisadores do Instituto Butantan conseguiram isolar e clonar o componente responsável pelos acidentes de síndrome hemorrágica que ocorrem no Sul do país devido ao contato com a taturana Lonomia obliqua. “Trata-se de uma proteína que recebeu o nome de lopap”, revela a farmacêutica Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, coordenadora do grupo. Três artigos, assinados pelo farmacêutico bioquímico Cleyson Valença Reis e outros membros da equipe e publicados nas revistas Lancet e Thrombosis Research em 1999 e junho últimos, coroam o trabalho de caracterização da proteína, que começou em 1996, na tese de mestrado de Cleyson.

Identificada a proteína, a atenção deles se concentra na sua possível utilização como princípio ativo de um anticoagulante para tratamento da trombose. “Com o extrato das cerdas da Lonomia, conseguimos dispor de um montante muito pequeno de lopap. Porém, já estamos desenvolvendo o método para produzi-la em larga escala, a partir de bactérias geneticamente modificadas. Toda a biologia molecular necessária para isso foi estabelecida ao longo deste ano. Dispondo de grande quantidade do material, será possível pensar na fabricação do medicamento”, revela Ana Marisa.

Epidemia no Sul
Desde 1989, mais de mil acidentes causados pelo contato com Lonomia obliqua foram registrados na região Sul. Caracterizado por síndrome hemorrágica, acompanhada de drástica diminuição de alguns fatores de coagulação, o fenômeno tornou-se alarmante. Dor de cabeça, náusea, dermatite urticante, equimoses, hematomas, sangramentos em feridas recentes, gengivas e narinas são manifestações comuns. As mais graves incluem sangue na urina e hemorragias abdominais, glandulares, pulmonares e cerebrais, que podem levar à morte. A epidemia repercutiu na imprensa, mas acredita-se que sua dimensão esteja subestimada, porque, tendo ocorrido na zona rural, muitos casos não foram comunicados às autoridades médicas.

Conhecida como oruga ou ruga, a Lonomia obliqua é uma taturana esverdeada, com manchas e listras, e que muitas vezes mimetiza as plantas em que habita. Simetricamente dispostas ao longo do dorso estão cerdas em forma de espinhos ramificados e pontiagudos, de aspecto arbóreo. É o contato com essas cerdas, onde está a proteína lopap, que causa os acidentes. E eles se tornam graves porque dificilmente a pessoa toca uma só taturana, mas toda uma colônia. As conseqüências dependem, então, da quantidade de lagartas, da intensidade do contato e das predisposições do paciente.

Mas, como se sabe desde os primórdios da medicina, o que mata pode também salvar. A trombose é a interrupção do fluxo sangüíneo devido à presença de coágulos. Como o contato com essa taturana provoca síndrome hemorrágica, uma substância que impedisse a formação de coágulos ou mesmo os eliminasse poderia tornar-se o princípio ativo de um medicamento contra a trombose. Seria o caso do princípio ativo do veneno da taturana, a proteína lopap (sigla em inglês de Lonomia obliqua prothrombin activator protease – ou protease ativadora de protrombina da Lonomia obliqua).

Reação estranha
Os pesquisadores obtiveram a lopap pela purificação do extrato das cerdas da taturana. Verificaram, in vivo, por microscopia intravital em ratos, que ela provoca hemorragias. “Ela ativa uma substância do sangue chamada protrombina, produzindo a trombina, enzima que desencadeia o processo de coagulação”, diz Ana Marisa. Aqui há uma contradição aparente: exatamente por estimular uma coagulação exagerada, a lopap rouba da circulação grande quantidade da substância que faz o sangue coagular, o fibrinogênio. Instala-se a chamada coagulopatia de consumo – reação do organismo que priva o sangue daquilo que o faz coagular. Cleyson Reis, principal responsável pela caracterização da lopap, descreve o processo:

“A lopap ativa a protrombina, formando trombina. A trombina requisita e quebra as moléculas de fibrinogênio, produzindo fibrina, a matéria-prima dos coágulos. Isso provoca uma coagulação intravascular disseminada (que leva à trombose). O organismo reage à presença dos coágulos, promovendo uma fibrinólise (destruição de fibrina) secundária. Espoliado dos componentes que o levam a coagular, o sangue se torna incoagulável. Sobrevêm daí as hemorragias que, nos acidentes com a lagarta, podem até levar o paciente à morte, por complicações renais e cerebrais”. Com um controle rigoroso da dosagem, porém, a lopap poderia funcionar contra a trombose, sem provocar reações hemorrágicas.

Orientação fatal
O grupo chama a atenção para o fato de que, nos acidentes com a Lonomia obliqua, a destruição de fibrina é um fenômeno secundário, provocado pela reação do organismo e não pelo veneno. Isso é importante para diferenciar os casos registrados aqui dos ocorridos na Venezuela. Lá, os envenenamentos são causados por outra espécie, a Lonomia achelous, em cujo veneno pesquisadores venezuelanos afirmam ter encontrado componentes destruidores de fibrina.

Com base no modelo venezuelano, contudo, no início da década de 90 já se recomendou tratar também com antifibrinolíticos os indivíduos vitimados no Brasil. Mas esses medicamentos impedem a destruição da fibrina (fibrinólise) e a pesquisadora contesta energicamente a orientação. “Usar antifibrinolíticos é matar os pacientes. Eles impedem que ocorra a fibrinólise secundária. Os coágulos se acumulam e a pessoa acaba morrendo pela coagulação intravascular disseminada”.

Ela fala com a autoridade de quem conduziu um projeto anterior financiado pela FAPESP justamente para estudar o envenenamento em pacientes (Determinação dos Parâmetros de Coagulação e Fibrinólise em Plasma de Pacientes Acidentados por Contato com Lonomia obliqua). Além do mais, acrescenta, os envenenamentos no Brasil têm sido perfeitamente tratados com o soro que o Butantan criou, ainda antes da pesquisa do grupo, que agora quer dar um passo adiante: é que o soro atual é fabricado a partir do veneno total, e a equipe já produziu um novo soro, baseado exclusivamentena lopap.

Esse soro já é testado em animais e pode ser uma alternativa mais “limpa”, pois responde à proteína específica causadora dos acidentes e não ao complexo pacote de proteínas do veneno. “Depois de inocular o soro específico, queremos desafiar os animais com o veneno total, de modo a provar que a lopap é realmente o fator mais importante”, diz Ana Marisa.

A meta mais ambiciosa, porém, continua a ser, a partir da lopap, criar um medicamento desfibrinogenante de combate à trombose. Ana Marisa sabe que há um longo percurso entre o teste de um princípio ativo em animais – fase atual – e a fabricação de um remédio para consumo humano em escala comercial, mas está entusiasmada.

Os Projetos
1.
Determinação dos parâmetros de coagulação e fibrinólise no plasma de pacientes acidentados por contato com lagartas Lonomia obliqua (nº 99/01371-3); Modalidade Linha regular de auxílio à pesquisa; Coordenadora Ana Marisa Chudzinski-Tavassi – Instituto Butantan; Investimento R$ 125.247,00
2. Proteínas de venenos animais que interferem nos mecanismos de coagulação e fibrinólise (nº 00/11735-1); Modalidade Linha regular de auxílio à pesquisa; Coordenadora Ana Marisa Chudzinski-Tavassi – Instituto Butantan; Investimento R$  17.113,30
3. Proteínas que interferem nos mecanismos de coagulação e fibrinólise: análise de interações com receptores celulares (nº 00/14781-4); Modalidade Linha regular de auxílio à pesquisa; Coordenadora Ana Marisa Chudzinski-Tavassi – Instituto Butantan; Investimento R$ 41.003,90

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