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DUPLA HÉLICE 50 ANOS

Colaboração do Brasil ao mundo

Ação integrada do setor público e empresas impulsiona pesquisa em biotecnologia

013_COLABORAÇÃOO dia 1º de maio de 1997 inaugurou a pesquisa em genômica no Brasil. Em uma reunião num sítio em Piracaia, interior de São Paulo, o bioquímico Fernando Reinach, hoje diretor-executivo da Alellyx, empresa brasileira de biotecnologia criada há um ano, e o diretor científico da FAPESP, José Fernando Perez, concordaram que era o momento de seqüenciar, no Brasil, o genoma de uma bactéria. A proposta, lançada por Reinach, que também é do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (USP), iria apenas começar a florescer. Em outra reunião na sede da FAPESP, algum tempo depois, o pesquisador da USP refinou a idéia: achava interessante estudar o genoma de alguma bactéria envolvida com o setor agrícola. “O pessoal do Fundecitrus (Fundo de Defesa da Citricultura) estava na época reclamando da CVC (Clorose Variegada do Citros). Olhei para o tamanho do genoma e achei que dava (para seqüenciar)”, relembra Reinach. O fato de a escolha ter recaído sobre uma bactéria não teve nenhum motivo especial. “Uma bactéria é suficientemente grande para envolver muita gente e suficientemente pequena para dar para fazer”, diz. “Na época, o genoma da bactéria era o maior que já havia sido seqüenciado.” Hoje, depois de seqüenciado o genoma humano, não seria mais um trabalho atraente.

O seqüenciamento do genoma da Xylella fastidiosa, bactéria que causa o CVC ou amarelinho, uma das piores pragas dos laranjais no Brasil, tornou-se o maior projeto científico já realizado no país. A FAPESP investiu US$ 12 milhões e conseguiu mobilizar 30 laboratórios do Estado de São Paulo, co-ordenados por dois laboratórios centrais. O interesse em participar desse projeto surpreendeu: havia 30 vagas, apareceram 70 laboratórios. Não apenas a abordagem científica era considerada uma novidade para época. O surgimento da rede virtual de laboratórios também abriu um novo capítulo na colaboração científica no Estado de São Paulo. Sem um esforço simultâneo de um conjunto de grupos de pesquisa, não teria sido possível antecipar o final do projeto Xylella, como acabou ocorrendo. Em 6 de janeiro de 2000, todo o genoma estava completo. Antes disso, às 17h46 do dia 9 de novembro de 1999, os pesquisadores já tinham certeza que as partes mais complexas do genoma da bactéria já estavam seqüenciadas. A Xylella foi a décima quarta bactéria a ser decifrada no mundo. Mas o Brasil entrou para a história como o país que seqüenciou o primeiro fitopatógico — uma bactéria causadora de uma praga em uma planta de importância econômica.

Na esteira da Xylella, surgiram novos projetos. O segundo, iniciado no ano seguinte, 1998, foi o seqüenciamento do genoma da cana-de-açúcar, outra cultura de relevância no Estado. Desta vez, o objetivo não era identificar todos os genes, como foi feito com a Xylella, mas apenas 50 mil deles. A meta dos pesquisadores era descobrir os genes envolvidos especialmente com o crescimento, desenvolvimento, produção e teor de açúcar da planta. No final de 1999, as pesquisas sobre a cana haviam atraído cerca de US$ 30 milhões, contando com a participação, novamente, da Fundecitrus, com US$ 1 milhão, e um parceiro novo, a Copersucar, com mais US$ 500 mil. Para mostrar que o foco inicial da genômica em São Paulo era mesmo o campo, surgiu, em 2000, um terceiro projeto: o seqüenciamento de outra bactéria, a Xanthomonas citri, causadora do cancro cítrico, viabilizado por meio de um investimento de cerca de US$ 5 milhões. A ciência brasileira integrava-se definitivamente em uma área de ponta do conhecimento científico mundial.

Rápida expansão
Restritas no primeiro momento a instituições de pesquisa do Estado de São Paulo, os projetos de seqüenciamento de genomas rapidamente se espalharam pelo Brasil. Atualmente, existem grupos de pesquisas em todas as regiões (Norte, Nordeste, Centro-Oeste, Sul e Sudeste) aptos a montar as bibliotecas de DNA e DNA complementar (ou cDNA), na etapa preliminar do seqüenciamento, e a analisar as seqüências dos organismos que resolveram estudar. É o caso da Embrapa Recursos Genéticos e Biotecnológicos, localizada em Brasília, no Distrito Federal. A despeito da polêmica envolvendo os animais transgênicos em todo o mundo, no ano passado a Embrapa conseguiu literalmente uma vitória: o nascimento da bezerra Vitória, o primeiro clone brasileiro por transferência nuclear.

Vitória é um dos marcos mais recentes das pesquisas em biotecnologia da reprodução animal brasileira. “A bezerra está saudável, sem nenhum problema de saúde”, explica Luiz Antônio Barreto de Castro, chefe da Embrapa Recursos Genéticos e Biotecnologia. A diferença essencial entre o animal brasileiro e a famosa ovelha Dolly, o primeiro mamífero a ser clonado, em 1996, é que o clone europeu nasceu das células adultas, ao passo que os pesquisadores brasileiros valeram-se de células embrionárias introduzidas em células anucleadas. Segundo Castro, não se pretende clonar animais única e exclusivamente com um objetivo genético. A intenção do Brasil, que ainda não detém a técnica utilizada na Dolly, é avançar na pesquisa das chamadas biofábricas — plantas ou animais capazes de produzir medicamentos de uso humano. “Pretendemos chegara um animal geneticamente modificado que tenha a expressão de genes que nos interessem”, diz ele. Após uma história de mais de 20 anos em melhoramento genético de plantas, a Embrapa almeja incorporar os novos métodos também no setor pecuário. “O exemplo dos canadense é emblemático”, observa Castro. “Eles criaram uma aranha que tece uma teia com uma fibra mais resistente que o aço.”

Historicamente, a genômica começou em 2000 a se ramificar por todas as regiões brasileiras, com a criação do Projeto Genoma Brasileiro (BRGene) pelo Ministério da Ciência e Tecnologia (MCT). O primeiro trabalho mobilizador da rede de cooperação científica que se formou foi o mapeamento do genoma da Chromobacterium violaceum, uma bactéria encontrada em regiões tropicais que produz compostos como a violaceína e outros que, em princípio, acreditam os cientistas, poderiam ser empregados no tratamento de algumas doenças. Esse primeiro projeto nacional absorveu investimentos da ordem de R$ 26 milhões, metade proveniente do próprio MCT e a outra metade dividida entre as instituições envolvidas. Participaram desse seqüenciamento 160 pesquisadores e 25 laboratórios.

Em janeiro do ano passado, o Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) investiu mais R$ 3 milhões para aperfeiçoar a rede criada com o projeto de seqüenciamento da Chromobacterium violaceum, integrada por 240 pesquisadores de 480 instituições brasileiras. Com esse reforço, foi possível iniciar, no ano passado, o estudo do vírus Mycoplasma synoviae, que ataca bovinos. Avançaram também os projetos regionais, a exemplo do genoma do guaraná (Paullinia cupana), com equipes da Região Norte, entre elas a Embrapa e o Instituto Nacional de Pesquisas Amazônicas (INPA), que deve estar concluído até o final de 2004. Começou também no ano passado o estudo do genoma de outra planta economicamente importante para o Brasil, o café, analisado por um consórcio formado pela FAPESP e pela Embrapa. A expectativa é que, a um custo de R$ 1,92 milhão, sejam geradas 200 seqüências de genes, com as quais seja possível criar linhagens de plantas mais produtivas ou resistentes a pragas.

Tanto a Embrapa, que acelerou nos últimos anos suas pesquisas genômicas, como o Grupo Votorantim, que no ano passado investiu US$ 300 milhões na criação da empresa Alellyx, estão de olho em um mercado que movimenta milhões de dólares todos os anos. A importância econômica das pesquisas nessa área, que podem levar a plantas ou animais mais produtivos, pode ser medida por um número: US$ 50 bilhões. É quanto o mercado de biotecnologia, fortalecido pelas inovações da genômica, deve movimentar em todo o mundo. Apenas para o mercado do setor agrícola, a Embrapa Recursos Genéticos e Biotecnologia trabalha com a estimativa de US$ 30 bilhões. Os pesquisadores da Embrapa se valem da genômica para identificar, isolar e caracterizar genes que estão envolvidos em processos biológicos que controlam a produtividade de características de importância econômica, em plantas, animais e microrganismos. Além das bibliotecas de DNA e DNA, os esforços dos grupos que trabalham em Brasília estão direcionados para a obtenção de fragmentos de genes, as chamadas etiquetas de seqüências expressas ou ESTs. “É importante que todo esse esforço em genômica tenha um foco”, ressalta Castro.

Para ele, depois do respeitável trabalho de seqüenciamento realizado nos últimos anos, “é fundamental que os grupos de pesquisa do Brasil também tenham capacidade para digerir as informações encontradas até agora”. Sem essa interpretação, os dados podem se perder. “Não seria surpresa se os países mais desenvolvidos passarem a usar nosso trabalho de genômica”, diz o chefe da Embrapa Recursos Genéticos. Uma das linhas de pesquisa em andamento da Embrapa retrata o espírito que a biotecnologia tem para a instituição. “Estamos estudando algumas plantas e os vermes que as atacam os vegetais”, comenta Castro. O objetivo desse projeto que ainda não analisa uma planta de importância econômica é identificar, também do ponto de vista gênico, como funcionam os mecanismos de defesa dos vegetais quando eles são atacados por determinados patógenos. À medida que colherem os resultados, os pesquisadores da Embrapa imaginam que será possível transferir esses mecanismos de defesa encontrado em uma planta para outra espécie que já tenha uma importância econômica. Por causa de ações científicas como essa é que a Embrapa, nos últimos anos, obteve uma conquista apreciável para a agricultura brasileira. “Pelo menos metade das técnicas genéticas usadas atualmente com a soja saiu de nossos laboratórios”, informa Castro.

Nova fase
Anunciado em novembro de 2001 e iniciado efetivamente em 2000, o projeto de seqüenciamento do genoma do eucalipto, chamado oficialmente de FORESTS, sigla de Eucalyptus Genome Sequence Projects Consortium, marcou uma nova fase na pesquisa em genômica no Brasil. Com ele, depois da iniciativa de um pequeno grupo de pesquisadores no final dos anos 90, da intenção clara de formar pessoas capacitadas para trabalhar com genomas e da perspectiva de que esses dados pudessem ser usados na prática, por meio da biotecnologia, uma nova forma de pesquisar está se concretizando. A FAPESP entrou com um investimento inicial de US$ 500 mil no projeto genoma do eucalipto, mas não está sozinha. O consórcio formado pela Votoratim Celulose e Papel, Ripasa Celulose e Papel, Suzano de Papel e Celulose e pela Duratex vai investir outros R$ 500 mil nesse trabalho. Como as empresas são muito interessadas no genoma do eucalipto, matéria-prima fundamental para a produção de papel, elas próprias, em uma segunda etapa dessa empreitada, devem investir mais R$ 1,2 milhão. É um exemplo claro do que deve começar a ocorrer em um futuro próximo com as pesquisas na área genômica. As empresas vão começar a investir junto com os demais agentes interessados no tema, para que resultados científicos de qualidade sejam gerados.

Nenhum desses projetos que estão em andamento, quer nas instituições públicas de pesquisa, quer nas indústrias, poderiam ocorrer se não fossem as ferramentas e os procedimentos instalados com a revolução genômica que começou em São Paulo e se ramificou pelo país a partir do final da década passada. Com base em toda essa plataforma existente é que a Alellyx trabalha com a possibilidade de lançar, em breve, um teste de DNA capaz de fazer o diagnóstico precoce da mais recente ameaça dos laranjais paulistas e mineiros, a chamada a morte súbita dos citros. A Alellyx assumiu como um de seus primeiros desafios práticos ajudar a combater essa doença. Como o problema é diagnosticado tardiamente nos laranjais, o prejuízo tem sido enorme. Quando a planta começa a dar sinais de que está com essa doença, provavelmente causada por um vírus, ela pode morrer em questão de semanas. Com muita sorte, o produtor consegue colher apenas mais uma safra. Se a criação da Alellyx foi considerada o início do fim do problema — porque o objetivo do projeto genoma era exatamente criar recursos humanos qualificados para alavancar a indústria de biotecnologia molecular no país -, uma vitória em termos práticos deverá significar mais que dividendos para seus acionistas: poderá servir de exemplo para que novos investidores apostem nos resultados futuros da biotecnologia.

Além disso, deverá mostrar que fazer ciência na fronteira do conhecimento, com o objetivo de encaminhar as soluções de problemas de relevância econômica, é uma meta a ser perseguida por novos projetos científicos do país. “Sem dúvida, o investimento na Alellyx teve como objetivo colher os resultados futuros que as pesquisas genômicas poderão gerar”, diz João Setubal, bioinformata do Instituto de Computação da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). Um dos pioneiros dos estudos de bioinformática no país, Setubal esteve presente na fundação da Alellyx, mas depois de nove meses na empresa resolveu sair e voltar a se dedicar exclusivamente ao mundo acadêmico. “Continuo acreditando que a iniciativa privada é um dos caminhos viáveis para as pesquisas em biotecnologia. Foi apenas uma decisão pessoal. Decidi que não queria me desligar da universidade. A demanda provocada pela Alellyx impediu que ficasse nos dois lugares”, explica o pesquisador da Unicamp, que ao lado do também bioinformata João Meidanis teve um papel determinante no sucesso obtido pelo projeto da Xylella fastidiosa.

Plantas transgênicas
“O investimento maciço em pesquisas na área de biotecnologia na agropecuária e a criação recente de empresas em função das perspectivas otimistas dos últimos 20 anos mostram o potencial dessa área no Brasil”, comenta Marcio de Castro Silva Filho, pesquisador da Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz (Esalq) da USP, que trabalha com projetos de cana-de-açúcar transgênica. “Esse processo de investimento em larga escala é irreversível”, diz Silva Filho, que este ano está em um período sabático em Melbourne, Austrália. Além dos 50 anos de dupla hélice, o ano de 2003 também tem outra data histórica para a biotecnologia. Em 1983 ocorreu a publicação do primeiro trabalho científico sobre a produção em laboratório de uma planta transgênica. A pesquisa, realizada nos Estados Unidos, conseguiu criar uma espécie de tabaco resistente a drogas usadas na época. Era apenas mais um dos capítulos da melhoria vegetal sendo escrito. Apesar de o debate sobre os transgênicos ainda ocorrer no século 21, tanto tempo depois de Gregor Mendel ter lançado, em 1865, as bases da genética moderna, o ser humano tenta produzir espécies melhores do ponto de vista econômico. Mais produtivas e resistentes.

“A contribuição da genômica e da era pós-genômica está ainda na fase inicial, de modo que vale a pena usarmos a imagem de um iceberg “, diz Silva Filho. “O que se vê hoje não reflete o que está por baixo.” Na primeira fase desta era genômica, o seqüenciamento de organismos inteiros proporciona atualmente uma quantidade excepcional de informações. Todo dia, os pesquisadores do mundo inteiro enviam cerca de 50 milhões de seüências genéticas ou mesmo genes aos bancos de dados internacionais como o Genebank, nos quais as descobertas ficam depositadas. Por mês, há, portanto, 1,5 bilhão de seqüências novas de animais e plantas. Com base nesses números, pode-se ter uma idéia de quantos genes de interesse econômico estão sendo objetos de estudo para uma possível aplicação direta, na forma de plantas transgênicas, por meio da incorporação de novas características, ou mesmo para o projeto de novos medicamentos de uso humano, que começam a ser elaborados em função das seqüências de DNA já identificadas. Para Silva Filho, o Brasil pode ser considerado um modelo não apenas para os países em desenvolvimento. “É um exemplo mesmo para nações do Hemisfério Norte”, diz.

No estudo do genoma da cana, ao qual a equipe do laboratório de Silva Filho se dedica, já podem ser percebidas algumas aplicações potenciais. “Já identificamos promotores de genes que são ativados quando a planta é atacada por insetos”, diz o pesquisador. “Esses promotores serão utilizados para dirigir a expressão de genes com propriedades inseticidas.” A utilização de microssatélites nos programas de melhoramento genético de plantas é outra aplicação derivada dos estudos com a cana-de-açúcar transgênica. Conceitualmente, microssatélites são pequenas seqüências de DNA repetidas ao longo do genoma de um organismo. São importantes porque, quando corretamente identificados, podem auxiliar nos programas de melhoramento genético. Por estarem localizados geralmente próximos a genes que controlam características de interesse dos pesquisadores, os microssatélites ajudam os pesquisadores a selecionar os materiais de estudo. Nos cruzamentos de plantas, essas seqüências seguem junto com as características de interesse que os pesquisadores estão estudando.

Não se pode negar os avanços e as iminentes aplicações da genômica, embora também sejam claros os obstáculos à frente da biotecnologia e mesmo das pesquisas básicas do setor agropecuário. Por causa do debate sobre os transgênicos, as pesquisas nesse setor estão com os seus ritmos comprometidos. Além disso, ainda não está resolvida a polêmica sobre o direito de acesso aos dados das pesquisas, obtidos tanto pelas instituições públicas quanto pelas empresas privadas. As pesquisas em genômica no mundo inteiro sofreram, porém, com um erro originado do discurso das empresas de agribussines voltadas às pesquisas de biotecnologia. “No início, muita publicidade foi veiculada de forma distorcida ou mal-intencionada”, diz Silva Filho. “Prometia-se resolver todos os problemas com as novas tecnologias.”

As conseqüências do erro
Na visão do pesquisador da ESALQ, as próprias empresas do segmento subestimaram a percepção pública sobre o assunto, na medida em que acreditaram que a aceitação popular das plantas transgênicas seria incondicional, como resultado de seus propagados benefícios. “Esse foi um erro e até hoje as empresas estão pagando por ele. Criou-se um vácuo entre a nova tecnologia e a aprovação popular.” Mesmo assim, conforme um relatório recém-divulgado pelo International Service for the Acquisition of Agri-Biotech Applications (ISAAA), instituição sem fins lucrativos localizada em Cornell, Estados Unidos, os produtos provenientes das plantas transgênicas estão se espalhando pelo mundo.

Independentemente do erro de cálculo das empresas do setor biotecnólogico e agropecuário, a genômica, por causa do esforço científico iniciado no Estado de São Paulo e depois expandido para o Brasil, já é uma realidade. Mais do que isso: o conhecimento gerado e a forma como ele foi obtido viraram referência internacional. Vários trabalhos que vêm sendo realizados em diversos estados se encontram em estágio avançado. Nota-se uma tendência consolidada de pesquisa quer, por exemplo, na Bahia, no estudo do genoma do fungo Crinipellis perniciosa (causador da vassoura-de-bruxa, doença que devasta os cacaueiros do sul daquele Estado), quer, no Rio de Janeiro, com a bactéria Gluconacetobacter diazotrophicus (microrganismo fixador de nitrogênio em culturas como a cana e o café). O objetivo almejado pelos idealizadores do projeto genoma da Xylella foi alcançado: novos grupos estão sendo formados e a iniciativa privada também está interessada nessa área. Pode-se retomar a imagem do iceberg para lembrar que os pesquisadores do mundo todo têm agora uma idéia de quão grande promete ser o trabalho e como deve demorar para ser concluído.

Foi justamente a noção de tempo que parece ter faltado para algumas empresas que resolveram apostar todas as suas fichas na genômica. É o caso da empresa norte-americana Celera Genomics, que fez um seqüenciamento do genoma humano paralelo ao conduzido por um consórcio de instituições públicas. Desse modo, embarcou na idéia de que o bloco insinuado pelo iceberg seria logo conhecido e renderia lucros rapidamente. A realidade foi diferente. “Não sei se a Celera errou”, observa João Meidanis, bioinformata da Unicamp que atua também em sua empresa, a Scylla. A Celera ainda não ganhou dinheiro vendendo informações sobre o genoma humano e hoje é uma empresa praticamente igual a qualquer outra da indústria farmacêutica. Mas uma coisa é certa, segundo Meidanis: se não fosse a pressão exercida pela Celera, dificilmente o consórcio público já teria concluído o seqüenciamento do genoma humano.

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