EDUARDO CESARO perfil da maioria das pessoas que recebe o diagnóstico de diabetes melito do tipo 2, forma responsável por 90% dos casos da doença, é semelhante. Quando são informados de que apresentam excesso de glicose no sangue, os pacientes exibem geralmente alguns traços comuns: raramente têm menos de 40 anos, costumam ostentar uns bons quilos extras em sua silhueta e seus tecidos se mostram mais resistentes à ação da insulina, hormônio responsável pelo controle da taxa de açúcares no sistema circulatório.
Um trabalho conduzido pela equipe do endocrinologista Ubiratan Machado, do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB/USP), pode ter revelado uma pista importante sobre os mecanismos biológicos que favorecem, inicialmente, o surgimento da obesidade em pessoas ainda sadias e, mais tarde, do diabetes, quando esses indivíduos se tornam resistentes à ação da insulina. No Brasil, o diabetes do tipo 2 atinge 7,6% da população urbana com idade de 30 a 69 anos, o equivalente a 4,5 milhões de pessoas.
Estudos com camundongos submetidos a tratamento com glutamato monossódico – que provoca acelerado ganho de peso e leva a quadro clínico análogo ao do diabetes – mostram que, ao longo da vida dos animais, a grande variação nas taxas de uma proteína transportadora de glicose, o Glut 4, em certos tecidos, sobretudo os adiposos (ricos em gordura), parece ser determinante para a ocorrência desses dois eventos. Como um pêndulo, as taxas dessa proteína oscilam para cima e para baixo, sem uma causa totalmente conhecida.
Sensibilidade à insulina
De acordo com essa hipótese,a obesidade,um fator de risco para a ocorrência do diabetes do tipo 2, começa a tomar forma no organismo em razão do aumento exacerbado – e não explicado – da quantidade da proteína transportadora de glicose entre o fim da juventude e o início da meia-idade. Nessa fase da vida, com mais Glut 4 disponível nos tecidos adiposos, ocorre um aumento da sensibilidade à ação da insulina, criando, assim, uma propensão a engordar. Mais tarde, da meia-idade em diante, quando possivelmente esse indivíduo obeso se torna diabético, a situação se inverte: os níveis de Glut 4 nas células de gordura (e em outros tipos de tecidos) oscilam para baixo e diminuem a sensibilidade à ação da insulina. Mais glicose, então, fica no sangue.
Prevenção
A diminuição nos níveis de Glut 4 em diabéticos do tipo 2 já era um fenômeno bem conhecido. Tanto que as principais drogas usadas para tratar esses pacientes procuram aumentar a quantidade de Glut 4 e, dessa forma, restabelecer a sensibilidade do doente à insulina. A novidade do estudo, publicado na edição de 6 de setembro da revista Life Sciences, foi a detecção da elevação precoce nos níveis dessa proteína nos tecidos adiposos de ratos que passam por um processo rápido de ganho de peso. Se essa linha de pesquisa estiver correta, o combate à subida nos níveis de Glut 4 pode ser a chave para evitar o acúmulo de gordura e o diabetes do tipo 2.
“Se um dia conseguirmos reduzir a produção de Glut 4 nos tecidos adiposos das pessoas que estão engordando, talvez possamos prevenir a instalação da obesidade e até o desenvolvimento do diabetes do tipo 2”, afirma Machado. Numa outra linha de trabalho, pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), chefiados por Mario Saad, investigam as eventuais implicações da insulina e seus receptores no cérebro sobre a gênese do acúmulo de gordura em diabéticos. “Problemas de sinalização no hipotálamo também podem levar à obesidade nesses pacientes”, afirma Saad.
Diferentemente das pessoas que sofrem de diabetes do tipo 1, chamadas de insulino-dependentes, visto que seu pâncreas não produz as quantidades necessárias desse hormônio, os pacientes de diabetes do tipo 2 geralmente fabricam grandes quantidades de insulina. O problema é que, por alguma desordem metabólica, a partir de um determinado ponto da vida, os principais tecidos normalmente sensíveis à ação da insulina – as células adiposas, do músculo esquelético e do coração – passam a não reagir à presença do hormônio com a mesma eficiência de antes.
No jargão médico, os especialistas dizem, então, que esses tecidos desenvolveram uma resistência à ação da insulina, possivelmente por uma diminuição, nessas células, da presença de proteínas transportadoras de glicose, das quais a mais importante parece ser o Glut 4. Até um certo limite, o pâncreas compensa essa menor eficiência da ação do hormônio secretando quantidades ainda maiores de insulina. Quando essa estratégia passa a não surtir mais efeito, o quadro de diabetes se instala no paciente e sua taxa de açúcar no sangue dispara.
Propensão a engordar
No experimento que deu origem ao estudo da equipe de Machado, os pesquisadores do ICB acompanharam durante sete meses o ganho de peso e os níveis de Glut 4 em dois grupos de ratos: um que recebeu o glutamato monossódico – com propensão a engordar e desenvolver diabetes – e outro que não foi submetido a esse tratamento. As medições foram efetuadas em três momento da vida dos animais, aos 2, 4 e 7 meses de idade. “Em seres humanos, esses períodos equivalem mais ou menos aos 20, 40 e 50 anos de idade”, compara Machado.
Em relação aos ratos do grupo de controle, os animais que receberam o glutamato monossódico exibiram quantidades aumentadas da proteína em dois dos três momentos estudados. Aos 2 meses, no início do processo de aumento de peso, apresentaram taxas de Glut 4 por unidade de área superficial das células de gordura (adipócitos) 36% mais elevadas do que as verificadas no grupo de controle. Quando atingiram 4 meses e já estavam visivelmente gordos, os animais submetidos ao tratamento para ganhar peso tinham índices de Glut 4 em suas células de gordura cerca de 220% acima dos encontrados nos animais de referência.
A escalada das taxas de Glut 4 só se interrompeu quando os ratos que receberam glutamato atingiram 7 meses. Nessa fase, 25% mais obesos do que seus pares do grupo de controle, esses animais apresentavam níveis reduzidos da proteína em todos os seus tecidos analisados, inclusive nas células de gordura, que, durante o processo de engorda, exibiam taxas acima do normal de Glut 4.
Glicose estocada
Um detalhe interessante do experimento: nos dois primeiros períodos estudados, aos 2 e 4 meses, só foi constatado aumento na taxa de Glut 4 nas células adiposas – e em mais nenhum outro tipo de tecido – dos ratos submetidos ao tratamento de engorda. “Em células do coração e do músculo esquelético, também sensíveis à insulina, os níveis dessa proteína não estavam aumentados em nenhum dos dois grupos de ratos”, diz Machado. O dado mostra que a elevação nas taxas de Glut 4 parece ser muito seletiva. Com mais Glut 4 à sua disposição nos tecidos adiposos do que em outras partes do corpo, a insulina realiza de forma mais eficiente seu trabalho justamente na região das células de gordura. Resultado: mais glicose é estocada nos tecidos adiposos, onde é armazenada na forma de triglicérides como fonte de energia, do que no resto do corpo.
Se as variações das taxas de Glut 4 nos vários tecidos sensíveis à ação da insulina forem mesmo um dos fatores cruciais para o surgimento da obesidade e do diabetes do tipo 2, controlar o funcionamento do gene responsável pela produção dessa proteína será uma importante medida profilático-terapêutica dessas duas condições. Infelizmente, esse intento ainda é um sonho distante. “Não sabemos quais fatores regulam a expressão do gene dessa proteína”, comenta Machado. Há, no entanto, pelo menos uma medida simples que aparentemente ajuda os diabéticos a aumentar seus níveis de Glut 4 e otimizar a ação da insulina: comer menos. Num trabalho de 1997 publicado no International Journal of Obesity, a equipe de Machado mostrou que a administração de uma dieta 20% menos calórica para ratos obesos e diabéticos, que apresentavam índices reduzidos de Glut 4, era capaz de elevar a quantidade dessa proteína a níveis normais em todos os tecidos sensíveis à insulina.
Efeitos do café e do álcool
Entender o que favorece e o que dificulta o aparecimento do diabetes do tipo 2 nem sempre é uma tarefa fácil. Muitos estudos apontam resultados contraditórios. Um exemplo recente: um trabalho de pesquisadores do Instituto Nacional de Saúde Pública e Meio Ambiente da Holanda, publicado mês passado na respeitada revista inglesa The Lancet, sugere que o consumo de sete xícaras de café reduz à metade o risco de alguém desenvolver a doença. O dado é curioso por um motivo: a cafeína, um estimulante presente no café, sempre foi vista como umadroga quedificultava a absorção de glicose do sangue e aumentava a resistência à insulina.
Outra pesquisa recente, conduzida no ICB, também chegou a dados interessantes e intrigantes em termos de possíveis tratamentos do diabetes. Num estudo conjunto com o pesquisador alemão Ralf Binsack, que fez pós-doutorado na USP, Machado constatou que o consumo moderado de álcool – na verdade, água com uma concentração de 3% de etanol – em ratos aumentava a sensibilidade à ação da insulina. Em tese, esse procedimento poderia melhorar os efeitos desse hormônio sobre a regulação da quantidade de glicose no sangue. “Sabemos que, em altas concentrações, o álcool é prejudicial ao diabético”, comenta Machado, que vai publicar os resultados de seus estudos numa revista científica nacional no início do próximo ano. “Mas, como o consumo moderado talvez possa ser benéfico, estamos estudando os mecanismos envolvidos nesse possível efeito benéfico do etanol.”
Quando o problema está no cérebro
Um estudo feito por pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) reforça uma hipótese que vem ganhando corpo desde a década de 80: uma das causas da obesidade em diabéticos do tipo 2 pode estar relacionada a problemas nas etapas iniciais da ação do hormônio insulina, que ocorrem numa região do cérebro chamada hipotálamo, dotada de centros nervosos ligados a uma série de funções e sensações, entre as quais o controle do apetite.
A equipe de cientistas, chefiada por Mario Saad, da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, produziu evidências de que um dos receptores envolvidos nesse processo, a enzima PI 3-quinase, é 50% menos sensível à ação da insulina em ratos obesos do que em roedores magros. Como o principal efeito desse hormônio no hipotálamo é diminuir a ingestão de alimentos, o mau funcionamento desse receptor pode ser um fator importante na perpetuação da obesidade em diabéticos.
Em um dos experimentos, os pesquisadores deram insulina aos roedores e verificaram que, em relação ao seu padrão normal de consumo, houve uma redução de 50% a 90% na quantidade de comida ingerida pelos animais magros. Os ratos obesos, no entanto, apresentaram uma baixa mais modesta em seu apetite, entre 30% e 45%. “Há algum tempo, sabemos que a insulina inibe a fome”, comenta Saad, coordenador de um projeto temático sobre os efeitos desse hormônio no sistema nervoso central. “Nossa prioridade agora é entendermos as vias de sinalização utilizadas pelo hormônio para atuar no hipotálamo.
Dessa forma, poderemos um dia desenvolver drogas que diminuam a resistência à insulina no cérebro.” Outra proteína desse processo, a enzima MAP, também foi testada, mas seu papel não se mostrou relevante para a questão da obesidade. Os resultados do estudo, que foi tema do doutorado de José Carvalheira, na Unicamp, devem sair em breve no Journal of Clinical Investigation.
Correção: a boneca de papel maché que ilustra a reportagem, é de Marcello Maia e pode ser encontrada na “Oficina de Agosto”: rua Harmonia, 243, Vila Madalena, São Paulo-SP.
Os Projetos
1. Regulação do Transportador de Glicose Glut 4 no Diabetes Mellitus Tipo 2: Papelda Resistência à Insulina; Modalidade Projeto temático;
Coordenador Ubiratan Fabres Machado – ICB/USP; Investimento
R$ 332.194,42
2. Mecanismos Moleculares de Resistência à Insulina em Hipotálamo e Tecidos Periféricos: Influência da Leptina, Grelina e Resistina (nº 01/03176-5); Modalidade Projeto temático; Coordenador Mario José Abdalla Saad – Unicamp; Investimento R$ 1.061.489,86
