EDUARDO CESAREl perfil de la mayoría de las personas con diagnóstico de diabetes mellitus tipo II, la forma responsable por el 90% de los casos de la enfermedad, es similar. Estos pacientes, cuando se los informa de que tienen un exceso de glucosa en la sangre, generalmente muestran algunos rasgos en común: raramente tienen menos de 40 años, suelen ostentar unos buenos kilos extras en su silueta y sus tejidos se muestran más resistentes a la acción de la insulina, la hormona encargada de controlar el nivel de azúcares en el sistema circulatorio.
Un trabajo llevado adelante por el equipo del endocrinólogo Ubiratan Machado, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB/USP), puede haber revelado una pista importante sobre los mecanismos biológicos que favorecen en principio la aparición de la obesidad en personas todavía sanas, y más tarde de la diabetes, cuando dichos individuos ya se han vuelto resistentes a la acción de la insulina. En Brasil, la diabetes tipo II afecta al 7,6% de la población urbana con edades entre 30 y 69 años; el equivalente a 4,5 millones de personas.
Estudios con ratones sometidos a un tratamiento con glutamato monosódico – que provoca un acelerado incremento de peso y deriva en un cuadro clínico análogo al de la diabetes – muestran que, en el transcurso de la vida de los animales, la gran variación de los niveles Glut 4 – una proteína transportadora de glucosa – en ciertos tejidos, especialmente los adiposos (ricos en grasa), parece ser determinante para el surgimiento de estos dos eventos. Al igual que un péndulo, los índices de dicha proteína oscilan hacia arrima y hacia abajo sin una causa totalmente conocida.
La sensibilidad a la insulina
Según esta hipótesis, la obesidad, un factor de riesgo para la aparición de la diabetes del tipo II, empieza a cobrar forma en el organismo en razón del aumento exacerbado – y no explicado – en la cantidad de la proteína transportadora de glucosa entre el final de la juventud y el comienzo de la mediana edad. En esta fase de la vida, con una mayor cantidad de Glut 4 disponible en los tejidos adiposos, se registra un aumento de la sensibilidad a la acción de la insulina, lo que genera una propensión a engordar.
Más tarde, de la mediana edad en adelante, cuando probablemente ese individuo obeso se vuelve diabético, la situación se invierte: los niveles de Glut 4 en las células de grasa (y en otros tipos de tejidos) oscilan de manera descendente y hacen que disminuya la sensibilidad a la acción de la insulina. Y entonces permanece en la sangre una mayor cantidad de glucosa.
Prevención
La disminución de los niveles de Glut 4 en los diabéticos tipo II era un fenómeno ya bien conocido. Tanto es así que las principales drogas utilizadas para tratar a estos pacientes procuran aumentar la cantidad de Glut 4 y, de esa manera, restablecer la sensibilidad a la insulina en el enfermo. La novedad de este estudio, publicado en la edición del 6 de septiembre de la revista Life Sciences, fue la detección de la elevación precoz de los niveles de esa proteína en los tejidos adiposos de ratones que pasan por un proceso rápido de incremento de peso.
Si esta línea de investigación confirma estar en el camino cierto, el combate contra el incremento en los niveles de Glut 4 puede ser la clave para evitar la acumulación de grasa y la diabetes tipo II. “Si un día logramos reducir la producción de Glut 4 en los tejidos adiposos de las personas que están engordando, quizás podamos prevenir la aparición de la obesidad e incluso el desarrollo de la diabetes del tipo II”, afirma Machado. En otra línea de trabajo, investigadores de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), a las órdenes de Mario Saad, estudian las eventuales implicaciones en el cerebro de la insulina y sus receptores, en la génesis de la acumulación de grasa en los diabéticos. “Problemas de señalización en el hipotálamo también pueden llevar a la obesidad en estos pacientes”, afirma Saad.
A diferencia de las personas que sufren de diabetes tipo I – los llamados insulinodependientes -, los pacientes con diabetes del tipo II, debido a que el páncreas no produce las cantidades necesarias de la referida hormona, generalmente fabrican grandes cantidades de insulina. El problema de éstos consiste en que, debido a algún desorden metabólico, a partir de un determinado momento de la vida, los principales tejidos de ordinario sensibles a la acción de la insulina – las células adiposas, las del músculo esquelético y las del corazón – dejan de reaccionar con la misma eficiencia que reaccionaban antes en presencia de la hormona.
En la jerga médica, los especialistas dicen entonces que dichos tejidos han desarrollado una resistencia a la acción de la insulina, posiblemente debido a una disminución en esas células de las proteínas transportadoras de glucosa, entre las cuales la más importante parece ser el Glut 4. Hasta un cierto límite, el páncreas compensa esa menor eficiencia en la acción de la hormona, secretando cantidades aún mayores de insulina. Cuando esa estrategia empieza a dejar de surtir efecto, el cuadro de diabetesse instala en el paciente, y su tenor de azúcar en sangre se dispara.
Propensión a engordar
En el experimento que dio origen al estudio del equipo de Machado, los investigadores del ICB siguieron durante siete meses el incremento de peso y los niveles de Glut 4 en dos grupos de ratones: uno con animales que recibieron glutamato monosódico – con propensión a engordar y a desarrollar diabetes – y otro en el cual los cobayos no fueron sometidos a dicho tratamiento. Las mediciones se efectuaron en tres momento de la vida de los animales: a los 2, 4 y 7 meses de edad. “En seres humanos, esos períodos equivalen más o menos a los 20, 40 y 50 años de edad”, compara Machado.
Con relación a los ratones del grupo de control, los animales que recibieron glutamato monosódico exhibieron cantidades elevadas de la proteína en dos de los tres momentos estudiados. A los 2 meses, al iniciarse el proceso de incremento de peso, presentaron índices de Glut 4 por unidad de área superficial de las células de grasa (adipocitos) un 36% más elevados que los verificados en el grupo de control. Al llegar a los 4 meses, ya visiblemente gordos, los animales sometidos al tratamiento para aumentar de peso registraban niveles de Glut 4 en sus células de grasa aproximadamente un 220% superiores a los hallados en los animales de referencia.
El incremento en los niveles de Glut 4 solamente se interrumpió cuando los ratones que recibieron glutamato llegaron a los 7 meses. En esa fase, estando un 25% más obesos que sus pares del grupo de control, dichos animales presentaban niveles reducidos de la proteína en todos los tejidos analizados, incluso en sus células de grasa, que durante el proceso de engorde registraron niveles superior al normal de Glut 4.
Glucosa almacenada
Un detalle interesante del experimento: durante los dos primeros períodos estudiados, a los 2 y 4 meses, solamente se constató un aumento en el índice de Glut 4 en las células adiposas – y en ningún otro tipo de tejido- de los ratones sometidos al tratamiento de engorde. “En células del corazón y del músculo esquelético, también sensibles a la insulina, los niveles de dicha proteína no habían aumentado en ninguno de los dos grupos de ratones”, dice Machado. Este dato muestra que la elevación en los índices de Glut 4 parece ser muy selectiva. Con más Glut 4 a su disposición en los tejidos adiposos que en otras partes del cuerpo, la insulina realiza de manera más eficiente su trabajo precisamente en la región de las células de grasa. Esto resulta en una mayor cantidad de glucosa depositada en los tejidos adiposos (en donde es almacenada bajo la forma de triglicéridos como fuente de energía) que en el resto del cuerpo.
Si las variaciones en los niveles de Glut 4 en los diversos tejidos sensibles a la acción de la insulina constituyen efectivamente uno de los factores cruciales para el surgimiento de la obesidad y de la diabetes tipo II, el control del funcionamiento del gen responsable por la producción de esa proteína sería una importante medida profiláctico-terapéutica en esas dos condiciones. Desgraciadamente, tal intento aún es un sueño lejano. “No sabemos cuáles factores regulan la expresión del gen de esa proteína”, comenta Machado. No obstante, existe por lo menos una medida sencilla que aparentemente ayuda a los diabéticos a incrementar sus niveles de Glut 4 y a optimizar la acción de la insulina: comer menos. En un trabajo de 1997 publicado en el International Journal of Obesity, el equipo de Machado demostró que la administración de una dieta un 20% menos calóricaen ratones obesos y diabéticos, que presentaban índices reducidos de Glut 4, era capaz de elevar la cantidad de esa proteína a niveles normales en todos los tejidos sensibles a la insulina.
Los efectos del café y del alcohol
Pero el entender qué es lo que favorece u obstaculiza la aparición de la diabetes tipo II no siempre es una tarea sencilla. Muchos estudios apuntan resultados contradictorios. Un ejemplo reciente: un trabajo de investigadores del Instituto Nacional de Salud Pública y Medio Ambiente de Holanda, publicado el mes pasado en la respetada revista inglesa The Lancet, sugiere que el consumo de siete pocillos de café reduce a la mitad el riesgo de desarrollar la enfermedad. Este dato es curioso por un motivo: la cafeína, un estimulante presente en el café, siempre fue vista como una droga que dificultaba la absorción de glucosa en la sangre e incrementaba la resistencia a la insulina.
Otra investigación reciente realizada en el ICB también arribó a datos interesantes e intrigantes en términos de posibles tratamientos para la diabetes. En un estudio efectuado en forma conjunta con el investigador alemán Ralf Binsack, que hizo su posdoctorado en la USP, Machado constató que el consumo moderado de alcohol – a decir verdad, de agua con una concentración de un 3% de etanol – en ratones, aumentaba la sensibilidad a la acción de la insulina. En teoría, ese procedimiento podría mejorar los efectos de esa hormona sobre la regulación de la cantidad de glucosa en la sangre.
“Sabemos que, en altas concentraciones, el alcohol es perjudicial para los diabéticos”, comenta Machado, que publicará los resultados de sus estudios en una revista científica nacional al comienzo del año venidero. “Pero, como el consumo moderado puede quizá ser benéfico, estamos estudiando los mecanismos implicados en ese posible efecto benéfico del etanol.”
Cuando el problema está en el cerebro
Un estudio realizado por investigadores de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) y la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) refuerza una hipótesis que viene tomando cuerpo desde la década del 80: una de las causas de la obesidad en los diabéticos del tipo II puede estar relacionada con problemas en las etapas iniciales de la acción de la hormona insulina que se producen en una región del cerebro llamada hipotálamo, dotada de centros nerviosos vinculados a una serie de funciones y sensaciones, entre las cuales se encuentra el control del apetito.
El equipo de científicos, encabezado por Mario Saad, de la Facultad de Ciencias Médicas de la Unicamp, produjo evidencias de que uno de los receptores implicados en este proceso, la enzima PI 3-quinasa, es un 50% menos sensible a la acción de la insulina en ratones obesos que en roedores delgados. Como el principal efecto de esta hormona sobre el hipotálamo consiste en disminuir la ingestión de alimentos, el mal funcionamiento de ese receptor puede ser un factor importante en la perpetuación de la obesidad en diabéticos.
En uno de los experimentos, los investigadores administraron insulina a los roedores y verificaron que, con relación a su patrón normal de consumo, se produjo una reducción de entre un 50% y un 90% en la cantidad de comida ingerida por los animales delgados. Con todo, los ratones obesos exhibieron una reducción más modesta de su apetito, de entre un 30% y un 45%. “Desde hace algún tiempo, sabemos que la insulina inhibe el hambre”, comenta Saad, coordinador de un proyecto temático sobre los efectos de dicha hormona en el sistema nervioso central.
“Nuestra prioridad es ahora entender las vías de señalización utilizadas por la hormona para actuar en el hipotálamo. De esta manera podremos algún día desarrollar drogas que disminuyan la resistencia a la insulina en el cerebro”. Otra proteína actuante en este proceso, la enzima MAP, también fue probada, pero su papel no pareció ser relevante en la cuestión de la obesidad. Los resultados del estudio, que fue el tema del doctorado de José Carvalheira en la Unicamp, saldrán publicados en breve en el Journal of Clinical Investigation.
Los Proyectos
Regulación del Transportador de Glucosa Glut 4 en la Diabetes Mellitus Tipo II: el Papel de la Resistencia a la Insulina
Modalidad
Proyecto temático
Coordinador
Ubiratan Fabres Machado – ICB/USP
Inversión
R$ 332.194,42
Mecanismos Moleculares de Resistencia a la Insulina en el Hipotálamo y Tejidos Periféricos: Influencia de la Leptina, la Grelina y la Resistina
Modalidad
Proyecto temático
Coordinador
Mario José Abdalla Saad – Unicamp
Inversión
R$ 1.061.489,86
