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Físico-química

Diálogos com a água

Simulação com moléculas que mudam de comportamento quando mergulhadas em solventes permite modelar novas substâncias

É difícil estudar o comportamento das moléculas em fase líquida ou em solução, mesmo que seja esse o hábitat natural delas, no qual ocorrem processos vitais – formação de proteínas, do DNA e das membranas celulares, por exemplo. O problema é que, quando se põe uma substância dentro de solventes comuns, como água e acetona, ela tem suas propriedades alteradas e passa a interagir, a conversar com esses meios. Toma forma uma espécie de dança, uma movimentação constante que gera uma quantidade enorme de imagens a avaliar. Quais dessas imagens devemos observar?

Usando simulações em computador e métodos multidisciplinares, o grupo de Ciências Moleculares do Instituto de Física da Universidade de São Paulo (Ifusp) responde a essa pergunta com resultados que poderão fazer avançar processos industriais, especialmente de medicamentos e cosméticos. Os pesquisadores concluíram, primeiro, que quem vê a substância sozinha e depois mergulhada em líquidos observa duas situações completamente diferentes. As pesquisas ajudam a compreender mais os desvios de comportamento das moléculas. Em quase cinco anos, o grupo analisou o comportamento de cerca de 20 substâncias. “Nossa aplicação mais recente foi com o betacaroteno: a interação dele com os solventes é especial”, afirma Sylvio Canuto, coordenador da equipe.

Calor e ritmo
Hidrocarboneto formado por ligações simples e duplas entre átomos de carbono e encontrado em alimentos vegetais – cenoura, manga e mamão, entre outros, o betacaroteno é um dos precursores da vitamina A, que está diretamente ligada ao bom funcionamento da visão. Dura e inflexível, essa molécula é também apolar – tem pouca capacidade de atrair e alterar outras moléculas. E esse é um desafio às pesquisas. A última característica, no entanto, só se manifesta quando o betacaroteno é analisado isoladamente. No líquido, o quadro muda, pois a densidade é alta e a movimentação, intensa. Na disputa por espaços, constantemente provocado pela presença do solvente, o caroteno responde aos estímulos desenvolvendo polaridade induzida: passa a interagir com as moléculas do líquido, principalmente as mais próximas.

Essa dança pode ser comparável a bolero, samba ou rock pauleira, dependendo da temperatura. Chamada força de Van der Waals, é uma interação que determina mudanças nos níveis de energia – as camadas ou órbitas onde se distribuem os elétrons. Isolada, a molécula do caroteno tem níveis de energia hipotéticos A, B e C; no solvente, esses níveis mudam para A1, B1 e C1. Quem determinar quais são esses novos níveis também poderá definir com precisão a quantidade de energia que os elétrons precisam absorver para saltar de uma faixa a outra. No caso do caroteno, os pesquisadores apontaram os valores da energia da primeira banda de absorção nos quatro solventes em que ele foi avaliado – metanol, isopentano, acetona e acetonitrila.

“Os resultados que obtivemos estão em plena concordância com os trabalhos experimentais”, afirma Kaline Coutinho, professora da Universidade de Mogi das Cruzes, que participa do grupo. “Até hoje, nenhum outro método tinha conseguido fazer esses cálculos de maneira tão precisa quanto o nosso.”

Canuto também comemora: “Agora temos um modelo seguro e confiável de análise, que pode ser aplicado a outras moléculas com propriedades semelhantes”. Os estudos estão numa fase inicial, de observar para compreender o que se passa, mas a longo prazo a análise do comportamento de moléculas em líquidos deverá trazer grandes contribuições às indústrias de medicamentos e cosméticos, entre outras. Por exemplo: a síntese de remédios com a perspectiva de interferir na composição para eliminar possíveis efeitos ou reações colaterais indesejadas. O mesmo vale para produtos de cosmética.

RPG e cassinos
O estudo do que se passa com moléculas mergulhadas em solventes ganhou força após a Segunda Guerra Mundial, mas nos últimos 15 anos o desenvolvimento de programas de observação levou a um salto de qualidade. O grupo da USP usa as ferramentas da informática como se estivesse diante de um jogo de RPG (Role Playing Game): nessa brincadeira de desempenhar papéis que há anos fascina adolescentes pelo mundo, os participantes encarnam personagens imaginários para atuar diante de problemas concretos e apresentar respostas.

Em vez de criaturas idealizadas, os pesquisadores lidam com moléculas, que têm suas danças e interações simuladas por computador, de um modo o mais perto possível da realidade.Os programas computacionais que o grupo desenvolveu são o instrumento de observação das moléculas e garantem uma visão do conjunto caótico que se manifesta. Por meio das fotografias que produzem, pode-se conhecer a distância entre os átomos, as modificações que acontecem nos níveis de energia, a quantidade de camadas de moléculas e de que modo se mexem, além de obter dados estatísticos e gráficos de cada simulação.

Contas difíceis
Até chegar a esse estágio, no entanto, há um longo caminho. Afinal, os líquidos não têm forma geométrica definida e podem assumir uma infinidade de configurações e posições – uma característica chamada comportamento estatístico. Some-se a isso o fato de o grupo investir na análise multidisciplinar: a leitura do que acontece nas simulações exige o uso da física quântica (que estuda a matéria na escala do mais pequeno) e da física estatística (que trata do comportamento médio do sistema), além de buscar sustentação nos processos químicos e biológicos envolvidos.

A intersecção de comportamento estatístico e multidisciplinaridade trouxe um desafio crucial: se, por causa dos solventes, são geradas milhões de cenas e configurações, como fazer cálculos quânticos, que demoram semanas? Caso não resolvessem esse dilema, os físicos estariam numa situação inviável, devido à quantidade de informações obtidas e ao tempo necessário para avaliá-las. A resposta que queriam emergiu da análise estatística dos dados, que seleciona apenas as imagens relevantes, geradas a partir da técnica chamada de Monte Carlo – uma referência à cidade dos cassinos, onde é a probabilidade que dita as regras. A seleção dos melhores momentos garante um ganho enorme de tempo, sem perda de qualidade ou de confiança nos resultados.

Um exemplo: No caso de outra molécula estudada, o benzeno, os pesquisadores fizeram os cálculos com 10 mil configurações moleculares e depois os repetiram usando apenas 40 delas. “Os resultados foram os mesmos”, garante Canuto. Assim, as simulações tornaram-se bem mais ágeis – um cálculo que no início da década de 90 levava até 40 horas, agora pode ficar pronto em menos de um minuto.

O grupo observou e detalhou outro fenômeno que ocorre com algumas substâncias: o efeito hidrofóbico, ou a incapacidade de certas moléculas se misturarem com a água. No caso, trabalharam com o benzeno e desenvolveram um modelo que serve para outras moléculas hidrófobas. Também um hidrocarboneto, formado por seis átomos de hidrogênio e seis de carbono ligados em forma de hexágono, o benzeno é usado em larga escala na produção de resinas, plásticos, lubrificantes e detergentes, entre outros produtos, além de ser adicionado ao óleo diesel e à gasolina para melhorar suas características.

Nesse caso, o grupo dividiu o processo de observação em duas etapas. Primeiro, analisou as interações na fase gasosa, em duas situações distintas: a primeira situação incluiu uma molécula de água e outra de benzeno; na segunda, foram usadas duas moléculas de benzeno. Os pesquisadores foram anotando o que acontecia, sem que houvesse ainda a interferência do líquido, para depois estabelecer as comparações e ver o que mudava. Na segunda etapa, avaliaram uma e depois duas moléculas de benzeno, envolvidas por 400 moléculas de água. Nos dois casos, percebeu-se que, na região mais próxima ao benzeno, formou-se uma gaiola de proteção, chamada clatrato.

Constituída por moléculas de água conectadas por ligações de hidrogênio, essa cápsula de isolamento impede a interação entre os meios. É a manifestação evidente do efeito hidrofóbico. Canuto revela: “Comparativamente à fase gasosa, a interação entre o benzeno e a água, quando misturados, foi reduzida em 80%. Por outro lado, percebemos que a interação entre os benzenos no clatrato é três vezes maior do que a verificada no gás e duas vezes maior do que a que existe num líquido formado puramente por benzenos.”

Trocando em miúdos, é possível afirmar que, na presença da água, as moléculas de benzeno preferem fortalecer suas relações e conversar entre si, deixando o resto de lado – e o mesmo acontece com a água. Já que as duas partes não manifestam interesse em estabelecer diálogo, surge o efeito hidrofóbico. “Conseguimos quantificar alguns de seus aspectos”, acrescenta Canuto. Os estudos desenvolvidos pelo grupo entre 1999 e 2002 originaram 27 artigos em revistas internacionais e 11 dissertações de mestrado, doutorado ou projetos de iniciação científica.

Sem tentativa e erro
Além do betacaroteno e do benzeno, o grupo analisou os complexos de guanina e de citosina (peças elementares do DNA) em água; a piridina, a pirimidina e a pirazina (moléculas de bases nitrogenadas) em vários solventes; e famílias de cetonas e corantes em vários líquidos. É contínuo o intercâmbio com outras instituições e grupos. No Brasil, pesquisadores do Instituto de Química da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), do Instituto de Química da USP e do Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) também trabalham com simulação computacional envolvendo líquidos. “Todos fazem ciência da melhor qualidade”, destaca Canuto. “A diferença é que passamos a aplicar a mecânica quântica em líquidos e talvez sejamos o único grupo brasileiro a atuar com essa perspectiva.”

Para Canuto, parcerias com as indústrias química e farmacêutica seriam saudáveis, principalmente porque, atualmente, em função dos conhecimentos e da competência desenvolvida, a universidade pode estabelecer uma relação estável e simétrica – e não de dependência. Afinal, mostra-se cada vez mais viável a idéia de projetar moléculas que assumam determinados comportamentos, eliminando custos e potencializando benefícios. Kaline Coutinho lembra que já se fazem experiências com diversos solventes, até chegar ao correto para cada tipo de situação. “Ainda se testa e se testa até chegar ao ideal”, comenta a pesquisadora. Não é assim que se quer trabalhar. “Poderemos eliminar esse método de tentativa e erro e inverter as mãos de direção, já apontando o melhor tipo de solvente para cada objetivo.”

Modelagem
Nesse processo de modelagem molecular, a mecânica quântica ocupa lugar de destaque. A partir do conhecimento preciso das interações que as moléculas estabelecem com os solventes, elas poderão ser modificadas, fazendo surgir, por exemplo, remédios menos tóxicos e mais eficientes. Há mais de 25 anos atuando na área e apaixonado pela idéia de que, em última instância, os mecanismos biológicos dependem de interações físicas entre moléculas, Canuto está satisfeito com os resultados. Lembra, no entanto, que o sucesso só será completo se for mantida a perspectiva da multidisciplinaridade, uma ênfase do grupo, à qual se atribui a amplitude dos resultados. “O elétron não diz: ‘Agora estou me comportando com base em princípios físicos, agora mudei para a química’ “, comenta o pesquisador. “Ele simplesmente se comporta e nos desafia a compreender esse comportamento.”

O Projeto
Estrutura Eletrônica de Líquidos Moleculares (nº 98/09933-8); Modalidade Projeto temático; Coordenador Sylvio Roberto Accioly Canuto – Instituto de Física da Universidade de São Paulo; Investimento R$ 311.181,39

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