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Jan Hoeijmakers

Jan Hoeijmakers

Geneticista holandês apresenta as bases moleculares do envelhecimento e os camundongos mutantes que criou para entender melhor a senilidade prematura

Jan Hoeijmakers

Jan Hoeijmakers

O geneticista holandês Jan Hoeijmakers não se contenta com o fato de a longevidade da espécie humana, nos últimos mil anos, ter aumentado o equivalente a 15 minutos a mais a cada hora vivida. “Mais importante do que acrescentar mais anos à vida é acrescentar mais vida aos nossos anos”, comentou ele durante a palestra “Envelhecimento e longevidade: quanto duram nossos genes?”, apresentada no dia 18 de maio no Parque do Ibirapuera, em São Paulo, dentro da programação cultural da exposição Revolução genômica. Envelhecer, lembrou ele, ainda implica a sujeição a doenças de controle árduo, quando não impossível, como osteoporose, diabetes ou Alzheimer.

Hoeijmakers persegue o ideal de um envelhecimento mais saudável aprofundando-se com sua equipe de biólogos da Universidade Erasmus, em Roterdã, na Holanda, na área em que ele é uma das maiores autoridades mundiais: o reparo da molécula de DNA, realizado por um orquestrado conjunto de proteínas incumbidas de um saneamento contínuo, já que todo dia o DNA de cada célula sofre em média 50 mil lesões, causadas por radiação solar, por compostos químicos ou pela simples colisão com outras moléculas. Quando os guardiões do DNA não conseguem mais segurar as pontas, o organismo perde o passo habitual e instaura-se um caos que poderá tanto permitir o desenvolvimento de um câncer quanto acelerar o envelhecimento.

Hoeijmakers acredita que o envelhecimento correria mais devagar, por dentro e por fora do corpo, se esse mecanismo de conserto das moléculas de DNA se mantivesse afinado. Seu grupo de trabalho inaugurou uma linha de pesquisa nessa área ao desenvolver camundongos mutantes, incapazes de produzir uma ou mais de uma das proteínas de reparo. De acordo com as imagens que mostrou, os efeitos são notáveis: os animais com essas deficiências genéticas crescem menos e apresentam sinais de envelhecimento precoce, como a cifose, uma curvatura acentuada da coluna vertebral, a osteoporose e degenerações neurológicas, além de viverem menos que os animais normais.

Os animais mutantes tornaram-se um modelo de estudo para entender melhor o que se passa nos seres humanos, às vezes abatidos desde o nascimento por uma produção insuficiente das enzimas de reparo do DNA. Hoeijmakers já verificou que o organismo dos camundongos com deficiências na produção das enzimas de reparo do DNA prioriza, tanto quanto possível, a defesa da integridade do DNA em vez de gastar energia no crescimento e desenvolvimento corporal. “É melhor permanecer pequeno e viver mais, porque, se investir em crescimento, viverá menos.” Dessas pesquisas não sai só mais ciência, mas também alguns sonhos que tomam forma pouco a pouco. “No futuro”, comentou, “esperamos promover o envelhecimento saudável”.

As pesquisas de Hoeijmakers o levaram a criar em 2004 a empresa DNAge, adquirida 2 anos depois pela Pharming Group NV, com o propósito de desenvolver medicamentos capazes de deter o envelhecimento precoce principalmente em portadores de síndromes de origem genética. O primeiro deles deve entrar este ano na primeira etapa de testes em seres humanos, para avaliar a segurança de uso, depois de apresentar resultados satisfatórios em camundongos portadores da síndrome de Cockayne, uma das formas mais comuns de envelhecimento prematuro, contra a qual ainda não há remédios.

Fecundação
Hoeijmakers começou a palestra falando do início da vida – a fecundação, quando uma célula reprodutiva feminina, o óvulo, funde-se com uma célula reprodutiva masculina, o espermatozóide. Segue-se a multiplicação e diferenciação das células que vão formar os músculos, o cérebro e todas as outras partes do corpo. Em seguida, ele mostrou que cada célula contém um núcleo – lá estão os 46 cromossomos, estruturas formadas por proteínas e a molécula do DNA, em forma de hélice dupla, feita de apenas quatro blocos de construção representados pelas letras G, T, C e A.

“Sempre temos um C oposto a um G, considerando cada um dos lados da hélice. Se houver um T em uma das fitas, teremos um A na fita oposta. Então, se tivermos a seqüên­cia dos blocos em uma das fitas, podemos deduzir a seqüência dos blocos na fita oposta”, disse, mostrando em seguida a imagem de uma molécula de DNA. Para ilustrar a grandiosidade dessa molécula, fez a seguinte comparação: “Se imprimíssemos as seqüências dos blocos de construção de um único núcleo, essa impressão se estende­ria de São Paulo a Johanesburgo. Se ini­­­ciássemos sua leitura, letra por le­tra, levaríamos 11 anos para com­pletá-la. É uma quantidade de informação enorme”.

Hoeijmakers contou que o DNA guarda informações sobre qualquer ser humano por meio dos blocos A, C, T e G, cuja ordem forma “a língua de nossos genes”, disse ele, sem hesitar em recorrer a outras metáforas. “Essa ordem forma letras, que formam palavras, que representam instruções. Cada instrução equivale a um gene.” O DNA humano, por exemplo, contém 25 mil genes. Ao usar um gene, a célula faz uma cópia por meio de uma molécula de RNA mensageiro. O RNA vai ao citoplasma e é traduzido em proteína. Cada gene, assim, carrega instruções para proteínas específicas; algumas delas, as enzimas, podem acelerar uma reação química, convertendo glicose em energia, por exemplo. Outras proteínas estão relacionadas à divisão celular e outras reparam danos do DNA. “Todas as funções celulares ocorrem através das proteínas codificadas no DNA. É dessa forma que a vida funciona”, sintetizou.

Hoeijmakers apresentou dois filmes curtos mostrando como uma célula se divide e em seguida concluiu: “O câncer nada mais é que a divisão descontrolada das células, devido a erros nas instruções contidas nos genes”. Esses erros aparecem quando falham os mecanismos de reparo das moléculas de DNA, igualmente regidos por grupos específicos de proteínas.

Em um trecho mais denso de sua apresentação, o geneticista expôs os mecanismos básicos pelos quais a molécula de DNA é danificada, até mesmo perdendo pedaços, abdicando assim de instruções para o funcionamento normal do organismo. Algumas proteínas específicas produzidas no citoplasma agem o tempo todo como guardiãs do DNA, para consertar esses estragos. Às vezes, porém, essa vigilância falha: é quando surgem doenças genéticas, algumas delas inatas. Hoeijmakers apresentou três delas. A primeira é a xeroderma pigmentosum (XP), cujos portadores apresentam uma extrema sensibilidade à luz solar. “Bastam 5 minutos sob o sol para ficarem com a pele completamente queimada”, contou. Defeitos em genes de reparo de DNA como o XPA e o XPG aumentam em mais de 2 mil vezes o risco de câncer de pele em portadores de XP.

Falha no reparo
Outra doença causada por falhas em outros genes de reparo de DNA, conhecidos pelas siglas XPB, XPD, CSA e CSB, é a síndrome de Cockayne, caracterizada por uma extrema sensibilidade à luz, embora sem maior incidência de câncer de pele, e por sintomas específicos, como problemas neurológicos e musculares e deficiências no crescimento: as crianças com essa síndrome vivem em média até os 12 anos de idade. A terceira doença é conhecida pela sigla TTD, de tricotiodistrofia, marcada igualmente por sensibilidade à luz solar, por problemas neurológicos, por baixa estatura e por um traço peculiar, as unhas e cabelos quebradiços. A TTD resulta de falhas em outro grupo de genes de reparo, os XPB, XPD e TTDA.

Depois de estudar bastante os genes que causavam essas doenças, Hoeijmakers e seu grupo em Roterdã provocaram o mesmo defeito em camundongos, criando animais geneticamente modificados, incapazes de produzir uma ou outra dessas proteínas que consertam o DNA, que se tornaram um modelo de estudo para entender melhor não só o desenvolvimento dessas doenças genéticas em seres humanos como também o envelhecimento. Ele mostrou algumas imagens desses animais e impressionou ao ressaltar o pêlo acinzentado de um camundongo geneticamente deficiente, um sinal de senilidade ausente no animal normal. “Provocamos nos camundongos a mesma mutação presente no paciente com TTD – no ponto R722W da proteína XPD.” Hoeijmakers contou que ele e sua equipe ficaram desapontados no início, porque os animais tinham pelagem normal, diferentemente dos cabelos quebradiços dos seres humanos com TTD. Duas semanas mais tarde, a pelagem dos animais começou a ficar rala e, em mais 2 semanas, desapareceu completamente. “Vimos que o mesmo defeito no gene XPD também faz com que a pelagem dos camundongos fique quebradiça, assim como suas unhas.”

Os animais com TTD morriam precocemente, após viverem em média 1 ano e meio, enquanto os animais normais podem viver 2 anos ou mais. Nos seres humanos, ele lembrou, a doença é ainda mais severa e as pessoas morrem com cerca de 5 anos. Os animais apresentaram também uma característica inesperada: tornavam-se grisalhos. “Considerando-se os pacientes humanos, nunca se pensou que eles estivessem sofrendo de envelhecimento acelerado”, contou o geneticista. Ele e sua equipe analisaram todos os órgãos dos animais e concluíram que eles estavam, de fato, envelhecendo: apresentaram cifose e osteoporose, tornaram-se caqué­ticos e perderam massa muscular.

Hoeijmakers: objetivo é viver mais, com mais qualidade de vida

Hoeijmakers: objetivo é viver mais, com mais qualidade de vida

Qualidade de vida
Hoeijmakers lembrou que da Idade Média para cá, porém, a longevidade aumentou o equivalente a 15 minutos extras para cada hora vivida. “Muitas vezes, porém, envelhecer implica perda da qualidade de vida”, concluiu. “Temos mais anos de vida, mas não necessariamente mais vida em nossos anos. Na verdade, gostaríamos de permanecer jovens, mas ao envelhecermos desen­volvemos várias doen­ças.” O envelhecimento pode também ser o resultado de uma programação biológica, que determinaria o momento de um organismo pa­rar de funcionar, ou de uma catástrofe causada pelo acúmulo de erros de todo tipo.

Hoeijmakers comentou a possibilidade, já colocada em prática, de cruzar animais com diferentes tipos de deficiências nos genes de reparo de DNA e ver o que acontece. Dos estudos em laboratório, somados ao conhecimento acumu­lado sobre o envelhecimento humano, oferecem algumas respostas e, melhor ainda, levantam muitas dúvidas. O geneticista holandês expôs algumas delas: “Quais as conexões entre as falhas nos mecanismos de reparo de DNA e o envelhecimento acelerado? Em que medida essas falhas refletem o envelhecimento natural?”.

Os pesquisadores já verificaram que os camundongos mutantes, em comparação com os normais, direcionam a energia que seria gasta com o crescimento e desenvolvimento para manutenção e reparo de DNA – por essa razão é que permanecem pequenos, como as pessoas acometidas por essas síndromes. “A mesma estratégia de investimento na manutenção e no reparo está relacionada com a longevidade”, disse Hoeijmakers. “Se um camundongo tiver um defeito no hormônio do crescimento, ele ficará bem pequeno, mas viverá muito mais, por até 4 anos, enquanto os normais vivem apenas 2,5 anos”, afirmou o cientista holandês. Animais submetidos a dietas limitadas a 70% das calorias habituais também permanecem pequenos e vivem por até 4 anos. O oposto também é verdadeiro: animais dotados de uma cópia extra do gene do hormônio do crescimento crescem mais, mas vivem menos. “O fenômeno, então, se dá em ambas as direções: se houver muito investimento em crescimento, vive-se menos; se, por outro lado, houver investimento em manutenção e reparação, vive-se mais e com mais saúde.” Ele acredita que esse mecanismo, chamado de resposta de sobrevivência, pode ser importante para promover um envelhecimento saudável. “É exatamente isso que gostaríamos de fazer.”

Para Hoeijmakers, a lógica do envelhecimento começa a se tornar mais clara. Fontes externas como elementos químicos e radiação fazem o organismo produzir espécies reativas de oxigênio que danificam o DNA e as células. Se não detidos pelas defesas do organismo, esses danos podem causar mutações e anomalias cromossômicas, além de iniciar a morte das células, que provocará o envelhecimento. “Os danos ao DNA impõem uma escolha entre o envelhecimento e o câncer. Felizmente podemos encontrar agentes que reduzem os danos ao DNA”, comentou. “Se tivermos sucesso, não envelheceremos demais nem teremos câncer. No futuro, esperamos promover um envelhe­cimento saudável através da com­preensão do processo de envelhecimento normal permitindo que as pessoas atinjam uma idade mais avançada.”

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