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EVOLUÇÃO

Procuram-se genes que detenham os vírus

Pesquisadores buscam mutações capazes de aumentar a resistência à Covid-19

Lâminas como esta serão usadas em sequenciadores para identificar mutações que possam favorecer a defesa contra o vírus. As barras representam a frequência global de três alelos (A, B e C) do gene HLA.

Foto: Léo Ramos Chaves | Gráfico: NGUYEN, A. et al. Journal of Virology. 2020.

Começou uma corrida mundial entre geneticistas em busca de variações genéticas ligadas a maior resistência ou, inversamente, a maior suscetibilidade à Covid-19. Se identificadas, essas variações, também chamadas de alelos, deverão se somar a outras variáveis, como idade e comorbidades (outras doenças), para prever o risco de uma pessoa apresentar uma infecção viral leve ou severa, em caso de contágio. Talvez possam também ajudar a explicar a progressão de Covid-19 em crianças ou em adultos sem comorbidades e a identificar as pessoas mais frágeis, que exigiriam mais atenção.

Um dos alvos mais visados pelos pesquisadores são os genes do grupo HLA, sigla de antígeno leucocitário humano, que atuam na resposta imunológica do organismo contra vírus, bactérias e protozoários. Localizados no braço curto do cromossomo 6, esses genes codificam proteínas, também chamadas HLA, que reconhecem e se ligam a outras, os chamados antígenos, de organismos causadores de doenças, como os vírus.

A ligação entre o HLA e o antígeno ativa os linfócitos T, um dos tipos de células de defesa, e a partir daí o organismo inicia a reação contra patógenos, os agentes causadores de doenças. “Quando o HLA é capaz de se ligar a um antígeno, a pessoa tem mais chances de se defender contra a doença causada por aquele microrganismo”, diz o geneticista Diogo Meyer, do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (USP).

Variações do HLA, entre as 22.548 identificadas, já se mostraram capazes de proteger contra outras doenças. O alelo HLA-B*57:01, por exemplo, retarda a progressão da Aids, provavelmente por se ligar a proteínas do vírus e a iniciar a reação contra as células infectadas.

Seus efeitos parecem também abranger a Covid-19. Em abril, um estudo in silico (por modelagem computacional) da Universidade de Ciência e Saúde de Oregon (OHSU), dos Estados Unidos, publicado na revista Journal of Virology, indicou duas variações – ou alelos – do HLA, com efeitos opostos, selecionadas entre 145 proteínas produzidas por esses genes: o HLA-B*46:01 está ligado a uma maior suscetibilidade ao vírus, enquanto o HLA-B*15:03 a maior proteção contra a infecção. Em maio, na revista científica HLA, pesquisadores do Hemocentro da Província de Zhejiang, na China, com base em análises genéticas de 82 pessoas que tiverem Covid-19, mostraram que os alelos HLA-C*07:29 e B*15:27 foram mais comuns nas pessoas que tiveram Covid-19 do que na população em geral, indicando maior suscetibilidade ao vírus Sars-CoV-2.

Pesquisadores brasileiros também entraram nessa busca. Em maio, uma equipe do Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo, começou a coletar amostras de sangue de 500 a 600 pessoas que se recuperaram da infecção para rastrear variações em 11 genes HLA. O geneticista Erick Castelli, da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista (Unesp) em Botucatu, cuidará das análises computacionais.

“Com a pandemia, rapidamente redirecionamos nosso trabalho de diagnóstico molecular de câncer para entender a suscetibilidade ao Sars-CoV-2 relacionada a esse grupo de genes”, explica a geneticista Cibele Masotti, responsável por essa pesquisa no hospital.

As variações resultam de mutações que surgem ao acaso e podem proteger contra os patógenos. Por essa razão, os genes HLA acumulam mutações que ajudam a enfrentar doenças, como verificou a geneticista Bárbara Bitarello, do grupo de Meyer, em um trabalho publicado em 2018 na Genome, Biology and Evolution.

“Mesmo em pessoas saudáveis, as variações do HLA indicam que os antepassados foram selecionados de acordo com a capacidade de reagir a doenças infecciosas”, diz Meyer, que mostrou que esses genes vêm sendo intensamente selecionados há milhares de anos em um artigo publicado em 2018 na revista Immunogenetics. “O papel dos genes HLA na proteção a doenças atuais é apenas um capítulo novo em uma história que ocorre há milhares de anos.”

Mas os HLA não agem sozinhos: dependem da interação com centenas de genes ligados às defesas do organismo contra patógenos. A resposta contra o vírus Influenza-A, por exemplo, é regulada por ao menos 14 genes, enquanto outros 13 modulam o efeito da vacina contra ele, de acordo com um estudo de Aitor Nogales, do Centro de Pesquisa em Saúde Animal, e Marta DeDiego, da Universidade Autônoma de Madri, publicado em setembro de 2019 na revista Pathogens.

“O efeito de um gene é necessário, mas não suficiente, para evitar a progressão de uma doença infecciosa”, comenta o geneticista Milton Moraes, coordenador do Laboratório de Hanseníase da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) no Rio de Janeiro. Segundo ele, mutações nos genes que induzem a produção das proteínas NOD2 e parquina respondem por cerca de 40% do risco de ter uma proteção natural baixa contra a infecção causada pela bactéria Mycobacterium leprae. “Determinantes sociais, como as condições de vida, influenciam bastante para a doença evoluir”, acrescenta.

Conexões entre doenças
“O mesmo gene pode atuar de formas opostas, fortalecendo a resistência a uma doença e a suscetibilidade a outra”, diz Meyer. Mutações nos genes HLA também aumentam o risco de hepatite autoimune, uma inflamação intestinal grave conhecida como doença celíaca, diabetes mellitus tipo 1, artrite reumatoide e Parkinson.

Na Fiocruz, Moraes observou que o mesmo gene do sistema imune pode agravar doenças diferentes. Dos cerca de 20 genes, entre eles os HLA, cujas mutações favorecem o desenvolvimento da hanseníase, 80% causam também a doença de Crohn, que provoca dor abdominal, diarreia, perda de peso e anemia.

Segundo ele, os marcadores genéticos ajudam na busca de tratamentos mais eficazes para as pessoas com hanseníase atendidas no ambulatório da Fiocruz e a identificar quem poderia ter a doença.

O grupo da Fiocruz participou da caracterização de 17 mutações no gene da proteína parquina, que desfaz outras proteínas desnecessárias para o organismo. Essas primeiras alterações genéticas associadas à hanseníase foram encontradas em 197 famílias do Vietnã, confirmadas em 975 pessoas não aparentadas no Brasil e descritas em um artigo na Nature em 2004. Depois, Moraes, com sua equipe, identificou mutações em genes de produção de moléculas de comunicação do sistema imune chamadas citocinas, como o fator de necrose tumoral e interferon-alfa, importantes para a defesa contra vírus e bactérias.

Em sua tese de doutorado, concluída em dezembro de 2019 sob a orientação de Moraes, a geneticista Ohanna Cavalcanti Bezerra identificou uma conexão entre as doenças ao examinar novas versões do gene da enzima piruvato quinase, essencial para a produção de energia nas hemácias. Essas mutações induzem alterações morfológicas nessas células e, assim, dificultam a invasão por Plasmodium spp, o causador da malária. Porém as hemácias com essas mutações aparentemente são mais frágeis que as normais. Ao morrerem, liberam ferro, que se acumula em células que abrigam bactérias.

“As mutações que favorecem os indivíduos da África, reduzindo o risco de contraírem malária, podem também ser prejudiciais, por facilitar a infecção por M. leprae ou M. tuberculosis”, diz Moraes. “Com a identificação desses fenômenos, vemos um pouco melhor como a seleção natural funciona.”

Projeto
Análise quantitativa e qualitativa de neoantígenos: Integração de dados genômicos para identificação de biomarcadores de resposta à imunoterapia em tumores superficiais de bexiga (nº 19/00975-8). Modalidade Auxílio à Pesquisa – Regular; Pesquisadora responsável Cibele Masotti (HSL); Investimento R$ 184.018,75.

Artigos científicos
MEYER, D. et al. A genomic perspective on HLA evolution. Immunogenetics. v. 70, n. 1, p. 5. 27 jan. 2018.
NGUYEN, A. et al. Human leukocyte antigen susceptibility map for Sars-CoV-2. Journal of Virology. pii: JVI.00510-20 17 abr. 2020.
WANG, W. et al. Distribution of HLA allele frequencies in 82 chinese individuals with coronavirus disease-2019. HLA (on-line). 19 mai. 2020.
BITARELLO, B. D. et al. Signatures of long-term balancing selection in human genomes. Genome, Biology and Evolution. v. 10, n. 3, p. 939-55. 1º mar. 2018.
NOGALES, A. e DEDIEGO, M. L. Host single nucleotide polymorphisms modulating Influenza A virus disease in humans. Pathogens. v. 8, n. 4, p. 1-22. 30 set. 2019.
MIRA, M. T. et al. Susceptibility to leprosy is associated with Park2 and PACRG. Nature. v. 427, n. 6975, p. 636-640. 12 fev. 2004.

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