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Farmacologia

Uma novidade milenar

Com uso bastante fundamentado para epilepsia, princípios ativos derivados da planta Cannabis sativa são alvo de intensa pesquisa para definir usos potenciais

Pacientes que necessitam de medicação com canabidiol precisam obter autorização da Anvisa, mediante prescrição médica, para importação de extratos

Léo Ramos Chaves

Certas epilepsias não respondem aos medicamentos existentes, submetendo crianças e adultos a uma sucessão de episódios convulsivos que impedem o desenvolvimento e uma vida normais. Para esses casos, o uso de canabidiol – substância produzida pela planta Cannabis sativa – está se tornando uma realidade cada vez mais disseminada no mundo. Uma série de outras possibilidades de uso terapêutico desse composto e outros originados da maconha, os canabinoides, ainda são menos fundamentadas e recebem crescente atenção de pesquisadores. É o caso de dor crônica de várias origens, ansiedade, estresse pós-traumático, autismo, Alzheimer, esquizofrenia, entre outros males para os quais as farmácias oferecem ajuda limitada.

A promessa de contribuir para todos esses tratamentos tem gerado interesse na esfera acadêmica sobre a farmacopeia produzida pela planta Cannabis sativa. Uma busca na base de dados Pubmed revela um número quintuplicado de artigos científicos entre 2000 e 2019 sobre essa classe de substância. Na mídia, as menções também se tornaram mais e mais frequentes em anos recentes, assumindo ares de novidade apesar do histórico de uso que remonta a cerca de 2 mil anos. É por isso que a empresária Viviane Sedola, fundadora da empresa Dr. Cannabis e eleita pela High Times – revista norte-americana que defende a legalização da erva – como uma das 50 mulheres que se destacaram nessa área no mundo, qualifica a planta e seus derivados como uma novidade milenar. Em alguns países, como parte dos Estados Unidos, Uruguai e Canadá, a medida adotada foi liberar o uso medicinal da maconha – por vezes a própria erva a ser fumada –, uma decisão controversa. Nos Estados Unidos também está disponível uma profusão de preparados vendidos como suplementos alimentares, cremes para a pele, biscoitos que prometem acalmar bichos de estimação estressados ou com dor, entre outros.

No Brasil esse caminho não está no horizonte, embora alguns grupos o defendam. O que se propõe é o uso do canabidiol (CBD), a substância canabinoide destacada por ter efeitos terapêuticos. “Ações como a marcha da maconha têm um efeito pequeno”, pondera o psiquiatra Antonio Zuardi, do campus de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP-RP). “A indústria percebeu que há um mercado, e essa pressão é muito mais forte.” Em 10 de março entrou em vigor a resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovada em dezembro, que permite a fabricação no Brasil e venda em farmácias de medicamentos com predominância de canabidiol como princípio ativo, além de tetra-hidrocanabidiol (THC) em duas categorias quanto ao teor – no máximo 0,2% ou mais de 0,2%. Os produtos com maior concentração de THC devem ser destinados apenas a pacientes com cuidados paliativos ou que sejam refratários a outras medicações ou doses. O THC é a substância responsável pelos efeitos psicotrópicos da maconha (que alteram a consciência) e, por isso, considerada mais perigosa. As autorizações continuarão a ser concedidas, como já acontece hoje, para uso compassivo – quando não há medicação eficaz. A denominação oficial “produtos à base de cannabis” significa que ainda não seriam considerados medicamentos, mas a mudança permitiria à indústria farmacêutica disponibilizar novos produtos nas farmácias em caráter provisório.

Apenas no primeiro trimestre de 2019 o número de pedidos de autorização para a importação de fármacos à base de cannabis ultrapassou 6 mil. Estima-se um crescimento rápido desse mercado se houver produção nacional, embora os compostos não sejam a solução para tudo e todos como as movimentações comerciais podem fazer crer. Apenas um medicamento é vendido no Brasil, curiosamente com um teor de THC equivalente ao de canabidiol.  É o Mevatyl, autorizado pela Anvisa em 2017 para o controle de espasmos causados pela esclerose múltipla e produzido pela britânica GW Pharmaceuticals, líder no mercado internacional. Embora tenha caído, o custo do tratamento ainda é alto e pode ficar por volta de R$ 1,5 mil por frasco de 30 mililitros, que dura cerca de um mês conforme o caso. Com o nome de Sativex, o mesmo medicamento está autorizado em 28 países, que não incluem os Estados Unidos.

Zuardi estima que os primeiros fármacos brasileiros a chegarem ao mercado serão anticonvulsivantes para uso conjugado com outros remédios em síndromes epiléticas resistentes à medicação. “Sendo otimista, ainda neste ano”, prevê.

Rumo à clínica
O grupo de Ribeirão Preto está envolvido na linha de frente da pesquisa que pode conduzir ao desenvolvimento de um novo medicamento com canabidiol como princípio ativo e acaba de encerrar um ensaio clínico que envolveu 15 crianças e adolescentes entre 2 e 18 anos, com uma diversidade de síndromes epiléticas. Os dados ainda estão em análise, mas Zuardi adianta: “Os resultados foram excelentes”. De acordo com o pesquisador, em 60% dos pacientes as crises caíram pelo menos à metade, 40% dos quais ficaram livres de convulsões. A redução nas crises foi menor nos outros 40% dos pacientes e uma dessas crianças ficou sem nenhum benefício.

Não é suficiente, o psiquiatra admite. Foi um estudo aberto, no qual todos sabem o tratamento que as crianças recebem. “O canabidiol tem muita fama, e só por saberem que estão recebendo essa medicação as famílias já fazem todo o tratamento com mais cuidado”, conta. Resultados confiáveis vêm apenas com o ensaio duplo-cego, em que nem as famílias nem os pesquisadores sabem quais pacientes são medicados e quais recebem uma substância inócua, o placebo. “Esse estudo está em andamento e temos metade dos dados coletados, devemos terminar em meados do ano”, prevê.

Esse é o ensaio clínico mais avançado em andamento no Brasil – o único outro, do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, busca tratar depressão bipolar. Ante a dificuldade de obter o fármaco necessário em quantidade suficiente para os testes, o grupo de Ribeirão Preto firmou convênio com o laboratório farmacêutico Prati-Donaduzzi, que tem interesse em desenvolver medicamentos para entrar nesse mercado. O teste concluído agora foi proposto em 2014, mesmo ano em que o laboratório GW registrou um estudo com o mesmo intuito no site clinicaltrials.gov – repositório internacional oficial para esses testes. A empresa avançou nos testes e em 2018 lançou o Epidiolex, contra epilepsia, o primeiro medicamento cujo princípio ativo é quase unicamente o canabidiol aprovado para venda nos Estados Unidos. O ensaio brasileiro começou apenas em 2018, quando recebeu autorização da Anvisa: se der certo, o medicamento a ser produzido terá quase exclusivamente CBD como princípio ativo, mas dissolvido em veículos diferentes em relação ao similar britânico.

Prescrição com cautela
Resultados de pesquisas internacionais, publicados em artigos científicos, corroboram a utilidade do canabidiol como adjuvante em tratamentos de epilepsia, de acordo com revisão publicada em 2018 na revista Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, pelo grupo da epidemiologista australiana Louisa Degenhardt, do Centro de Pesquisa Nacional em Drogas e Álcool, em Sydney. Ela manifestou publicamente preocupação com a liberação indiscriminada da maconha para uso medicinal e, em outra revisão publicada em dezembro de 2019 na Lancet Psychiatry, alerta para a escassez de dados convincentes que justifiquem o uso disseminado de canabinoides para depressão, ansiedade, psicose e outros distúrbios psiquiátricos. A meta-análise que seu grupo fez, no entanto, incluiu tanto estudos investigando o uso da planta inteira quanto de compostos isolados, chegando a uma predominância de THC enquanto princípio ativo. Uma revisão publicada em janeiro também na Lancet Psychiatry por outro grupo australiano, liderado pelo psiquiatra Jerome Sarris, da Universidade de Melbourne, segue na mesma direção: o estágio inconclusivo das pesquisas demanda cautela na prescrição de canabinoides como medicamento. Os resultados promissores em tratamentos para esquizofrenia, ansiedade, insônia e dor crônica são, o estudo conclui, um forte estímulo para que se faça mais pesquisa.

Sobre dor crônica, um estudo feito na Alemanha levantou dados de cerca de 30 mil pacientes que fizeram uso de spray à base de THC e CBD aplicado na mucosa bucal, um tratamento aprovado naquele país. Os resultados indicam que a medicação é eficaz e bem tolerada, sobretudo para dor de origem neuropática, de acordo com artigo liderado pelo pediatra Michael Ueberall publicado em maio de 2019 na revista Journal of Pain Research.

Alguns dos estudos citados nas revisões foram feitos na USP, que marca forte presença nos trabalhos com canabidiol – os pesquisadores brasileiros não têm acesso ao THC. De acordo com a plataforma Web of Science, a instituição paulista responde por cerca de 7% da produção científica mundial, seguida por centros em Israel, no Reino Unido e nos Estados Unidos. A liderança se deve sobretudo à atividade dos grupos dos psiquiatras Zuardi, José Alexandre Crippa e Jaime Hallak, e do médico farmacologista Francisco Silveira Guimarães, todos do campus de Ribeirão Preto (ver Pesquisa FAPESP nº 125).

Do animal aos seres humanos, e vice-versa
Os estudos brasileiros na área vêm de longa data. Em 1990 Guimarães, que poucos anos antes terminara o doutorado sob orientação de Zuardi, publicou um artigo na revista Psychopharmacology descrevendo os resultados do uso do labirinto em cruz elevado, um modelo de ansiedade, em ratos. O experimento mostrava que o canabidiol era eficiente como ansiolítico para esses animais, mas apenas em doses médias. Nas doses mais altas testadas, o efeito se perdia – o que explicaria resultados anteriores, de outros grupos, de que o composto não era adequado contra a ansiedade.

Como parte da repercussão, em 1991 Guimarães recebeu uma carta datilografada do bioquímico búlgaro-israelense Raphael Mechoulam, da Universidade Hebraica de Jerusalém, em Israel, o primeiro a elucidar as estruturas químicas do CBD e do THC e por isso uma referência na área. Ele propunha que Guimarães testasse os efeitos de modificações na estrutura molecular do CBD. Os resultados, publicados em 1994 na revista General Pharmacology, mostraram que algumas das formas modificadas do CBD (batizadas com o prefixo HU, de Hebrew University) eram tão eficazes quanto o canabidiol natural nos ratos que exploravam o labirinto em cruz: moléculas artificialmente alteradas nem sempre funcionam bem. Os resultados, somados a outros que se seguiram, fortaleceram a colaboração entre o grupo de Mechoulam e o da USP-RP. Um fruto mais recente é o desenvolvimento – e teste – de compostos modificados do CBD com a adição de flúor em diferentes posições da molécula. A maior potência de um deles, quando comparado ao CBD natural, rendeu uma patente aos grupos israelense e brasileiro, recentemente adquirida por uma empresa norte-americana, a Phytecs Pharm, com o intuito de desenvolver medicamentos dermatológicos.

Os grupos de Zuardi e de Guimarães trabalham em estreita colaboração no âmbito do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) Translacional em Medicina, coordenado por Jaime Hallak e José Alexandre Crippa. A medicina translacional visa usar experimentos feitos em animais para direcionar ensaios clínicos, e no outro sentido voltar aos modelos animais para investigar a fundo os mecanismos por trás de observações feitas nos pacientes – formando uma via de mão dupla. “A transposição entre modelo e ser humano não é direta, mas fornece informações importantes para estudos clínicos, como os caminhos e a segurança da droga”, afirma Zuardi. “Se há um efeito consistente da droga sem dano aos animais, consideramos testar em seres humanos.”

Com base no funcionamento do sistema endocanabinoide, ele é categórico sobre o potencial de saírem medicamentos importantes dessas pesquisas. O psiquiatra explica que o cérebro tem mais receptores para canabinoides do que para neurotransmissores reconhecidos como centrais em seu funcionamento. Todas as regiões do sistema nervoso são repletas desses receptores, que cumprem um papel modulatório. “Se existe um sistema tão importante, as drogas que interferem nele podem tanto causar doenças como atenuá-las”, diz Zuardi. “O canabidiol é como uma Disneylândia para farmacologistas”, brinca Guimarães. “Já foram descritos mais de 60 alvos em estudos in vitro, mas ainda não se sabe com certeza como a molécula atua nesses receptores.” Na planta Cannabis sativa, já se conhece mais de 100 canabinoides, embora a esmagadora maioria ainda seja obscura quanto a seus efeitos e ação nos receptores animais.

Efeito neuropsiquiátrico
De acordo com Guimarães, o grande número de alvos farmacológicos com os quais o CBD interage para produzir seus efeitos contraria um dogma da farmacologia segundo o qual quanto mais específico um fármaco, melhor, porque minimizaria o risco de efeitos adversos. A atuação naturalmente sistêmica dos canabinoides, ao contrário, está no cerne de seu potencial farmacológico e também da baixa incidência de efeitos adversos. A serotonina, por exemplo, um importante neurotransmissor, é de alguma maneira modulada pelo canabidiol, conforme mostram estudos in vitro. Assim, qualquer desequilíbrio nessa mediação pode causar depressão.

Um dos focos do grupo é justamente avaliar o potencial do canabidiol como antidepressivo, conforme mostrou artigo liderado pela farmacologista Sâmia Joca, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP-RP, publicado na edição de fevereiro de 2019 da revista Molecular Neurobiology. Os experimentos sujeitaram ratos a testes de nado forçado por cinco minutos, um modelo comum para avaliar o efeito de antidepressivos. O comportamento natural dos ratos é aprender a boiar, fazendo apenas os movimentos mínimos necessários para manter a cabeça fora da água. Medicados com antidepressivos, os roedores nadam mais constantemente – efeito que foi também observado nos testes com canabidiol. Bastou injetar o composto dentro da cavidade abdominal meia hora antes do experimento para a medicação agir, um efeito que se mantinha por até sete dias. O desenvolvimento de antidepressivos de ação rápida seria uma ótima notícia para quem precisa por vezes esperar semanas, com risco de suicídio nos casos mais graves, até que o remédio cumpra sua função.

A ação generalista do CBD também está ligada a seu efeito anti-inflamatório e antioxidante. “Os processos inflamatórios estão por trás de muitas condições ligadas ao sistema nervoso central”, resume Guimarães. Vem daí, entre outros efeitos, um papel neuroprotetor.

“Temos fortes indícios de benefícios dos canabinoides para doenças neurodegenerativas”, completa a biomédica Fernanda Crunfli, atualmente em estágio de pós-doutorado no Laboratório de Neuroproteômica da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), coordenado pelo biólogo Daniel Martins-de-Souza. Durante o doutorado no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, orientado pela bióloga Andréa Torrão, ela injetou no cérebro de ratos uma substância chamada estreptozotocina, tóxica para o sistema nervoso, capaz de mimetizar a morte neuronal e o prejuízo cognitivo causados pela doença de Alzheimer. O comportamento natural de roedores é investigar por mais tempo objetos novos em comparação aos já conhecidos, mas essa diferença desaparece quando há danos cognitivos. Crunfli tratou as cobaias por sete dias com o canabinoide sintético Acea e viu que os ratos passavam a ter melhor memória no reconhecimento dos objetos. Além disso, verificou-se uma maior sobrevivência das células devido ao aumento na produção de proteínas que combatem a morte neuronal por apoptose, conforme mostra artigo publicado em abril na revista Neurotoxicity Research em parceria com a bioquímica Talita Vrechi, à época mestranda no laboratório de Torrão. De acordo com a pesquisadora, isso acontece porque a medicação reduz a neuroinflamação e o estresse das células, que caracterizam doenças neurodegenerativas como a de Alzheimer.

Outro efeito característico das doenças neurodegenerativas é uma alteração no metabolismo da glicose, fonte de energia do sistema nervoso, que agora a biomédica estuda no cérebro de ratos por meio de um projeto em parceria com a fisiologista Caroline Real, pesquisadora de pós-doutorado no Hospital das Clínicas (HC) da Faculdade de Medicina da USP, no grupo do médico nuclear Carlos Buchpiguel e da farmacêutica Daniele de Paula Faria. Em resultados preliminares, o grupo viu que tanto o tratamento com Acea quanto com CBD reverteram os prejuízos cognitivos e melhoraram o metabolismo da glicose, aprofundando o entendimento dos mecanismos envolvidos.

Em estudo piloto, Real também tratou camundongos transgênicos, que servem como modelo para a doença de Alzheimer, com CBD cedido pelo grupo de Ribeirão Preto como parte da colaboração entre José Alexandre Crippa e o psiquiatra Geraldo Busatto, da FM-USP. O resultado foi uma redução da neuroinflamação nos exames de tomografia por emissão de pósitrons (PET), além de revelarem uma melhora na memória conforme avaliação pelo teste de reconhecimento de objetos. “Com 15 dias de tratamento já vimos progresso”, conta ela.

Há indícios de que pessoas com esquizofrenia também possam se beneficiar de canabidiol, como mostrou o grupo de Zuardi desde as primeiras pesquisas em pacientes há cerca de 25 anos. O tema é delicado, em parte porque o risco de desenvolver a doença triplica para adolescentes que fumaram muita maconha. Analisando os compostos isolados, já é sabido que o THC piora o quadro de psicose em esquizofrênicos.

Léo Ramos Chaves No HC-USP, Caroline Real faz tomografias por emissão de pósitrons em roedores para medir o efeito do tratamento com canabidiol na neuroinflamação cerebralLéo Ramos Chaves

O CBD, por outro lado, parece ajudar no controle de surtos psicóticos. Vários grupos de pesquisa estão trabalhando para esmiuçar os efeitos e transformar esse longo histórico de conhecimento em propostas para tratamento. “Alguns sintomas da esquizofrenia, como delírios e alucinações, melhoram com antipsicóticos existentes”, diz a biomédica Vanessa Abilio, do Departamento de Farmacologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). “Outros, como déficits cognitivos, dificuldade de desempenho social e embotamento afetivo, carecem de novas possibilidades de medicação.” O canabidiol surgiu como uma alternativa para esses últimos sintomas, que o grupo coordenado por ela estuda em modelos animais. Os ratos que mimetizam a doença andam muito de um lado para o outro, comportamento que Abilio explica ter uma base neuroquímica semelhante à do delírio humano. Eles também não demonstram interesse especial por ratos que encontram pela primeira vez, um sinal de limitações sociais.

A ideia é delinear um tratamento com canabidiol que possa atuar como preventivo para pessoas consideradas de alto risco para desenvolvimento da esquizofrenia devido ao histórico familiar ou a alterações comportamentais típicas, como ela e colegas explicam em artigo publicado em 2018 na revista Frontiers in Pharmacology. “A partir de manifestações típicas como embotamento afetivo e dificuldade de relacionamento social, avaliações clínicas podem identificar crianças e adolescentes em risco”, explica. “Nossos resultados sugerem que, com o canabidiol, poderíamos ter a chance de corrigir o curso errado do neurodesenvolvimento e prevenir ou atenuar a manifestação da esquizofrenia no final da adolescência ou no início da idade adulta.” Há ainda, porém, um longo caminho entre os estudos em modelos animais e a possibilidade de se chegar a essa medicação.

Por enquanto, ela continuará os estudos em ratos. “Nossos resultados são preliminares, mas pioneiros por extrapolarmos o potencial preventivo do canabidiol para a clínica”, relata. “O tratamento com CBD em ratos deu resultados promissores no sentido de prevenir as alterações comportamentais que mimetizam os sintomas da esquizofrenia nos modelos animais, com possível envolvimento do sistema ligado à serotonina”. A pesquisadora não observou efeitos colaterais nos ratos ao longo dos 10 anos em que vem coordenando esses estudos. Uma possível continuação desse trabalho em termos de estudos clínicos ficará a critério e a cargo do grupo de Ribeirão Preto, com quem faz trabalhos em colaboração.

Também na fronteira entre estudos em modelos animais e abordagens clínicas, o biólogo Renato Malcher, da Universidade de Brasília (UnB), tem verificado em roedores uma relação entre o sistema endocanabinoide e a probabilidade de filhotes nascerem com aspectos identificados com o autismo. Ele defendeu o uso de canabidiol no tratamento de autismo em uma revisão que publicou em 2014 na Revista da Biologia, do Instituto de Biociências da USP. “As observações levam a concluir que a epilepsia e o autismo têm uma causa parecida, relacionada ao excesso de estimulação neuronal, e por isso o tratamento poderia ser eficaz para autistas.”

A ideia chamou a atenção da AMA+ME, uma associação que fornece medicação a pacientes que obtêm autorização judicial e, em 2016, tratou 18 pacientes autistas com um composto de CBD e THC, em proporção de 75 para 1, por entre seis e nove meses.

Malcher analisou os resultados e detectou melhoras em uma série de parâmetros, especialmente convulsões, transtorno de déficit de atenção, distúrbios do sono e dificuldades de comunicação e interação social em 14 dos pacientes (três abandonaram o tratamento e um não respondeu a ele), conforme relata em artigo publicado em outubro de 2019 na revista Frontiers in Neurology. A ressalva é não ter sido um estudo planejado, com todos os controles necessários a um ensaio clínico. “Foi o estudo possível de ser feito: muitos pacientes requisitaram o tratamento ao mesmo tempo e surgiu a oportunidade”, conta. Assim, a melhora das crianças foi medida conforme a percepção dos pais, em questionários padronizados com acompanhamento do clínico responsável, Paulo Fleury-Teixeira. Resultados semelhantes foram relatados pelo grupo do pediatra Matitiahu Berkovitch, do Centro Médico Assaf Harofeh em Tel Aviv, Israel, publicado em janeiro de 2019 na revista Frontiers in Pharmacology. O acompanhamento por dois meses de 53 crianças medicadas com canabidiol revelou, por meio de relatos dos pais, uma melhora em uma série de sintomas associados ao autismo, como ataques de raiva, hiperatividade, distúrbios do sono e ansiedade.

Longe de considerar os achados como definitivos, o biólogo da UnB vê o estudo observacional como um precursor para novos projetos. Para isso, está em busca de parceria com empresa que ceda a medicação para um ensaio clínico robusto.

Corrida de obstáculos
O neurocientista Renato Filev, pesquisador de pós-doutorado no grupo do psiquiatra Dartiu Xavier da Silveira, na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), encontrou percalços sintomáticos de como a legislação pode ser um entrave para a pesquisa com canabinoides. No doutorado – sob orientação do neurocientista Luiz Eugênio Mello, também na Unifesp –, ele estudou em camundongos o uso de THC contra efeitos do álcool, conforme publicou em 2017 na revista Alcohol. “O efeito foi satisfatório na redução do comportamento exagerado de locomoção induzido pelo álcool”, resume. Agora, sua intenção é continuar investigando o uso de canabinoides para o tratamento de dependência química, especificamente de crack, continuando um trabalho feito por Silveira nos anos 1990. Mas ainda não conseguiu pôr em andamento.

Em 2017 Filev obteve financiamento por meio de um convênio entre a Secretaria Nacional de Políticas sobre Drogas (Senad) e a Unifesp. Mas como protocolos para a obtenção de uma substância controlada – mesmo por meio de um acordo de doação por uma empresa – não são habituais na universidade, os trâmites burocráticos não estão estabelecidos e acabaram impedindo que o projeto fosse executado. Ele agora está em busca de um novo financiamento e parcerias que lhe permitam fazer o ensaio clínico, que defende como inovador. “Não existe padrão ouro para tratamento de dependência de crack.”

Não há perspectivas de melhora na possibilidade de pesquisadores obterem canabidiol: em dezembro a Anvisa recusou a regulamentação de plantio de Cannabis sativa. Filev aposta na parceria com a Canapse, uma associação carioca em processo de formação que busca obter autorização judicial para cultivo visando pesquisa científica. Por enquanto, só pode plantar maconha a Associação Brasileira de Apoio Cannabis Esperança (Abrace), da Paraíba, instituída em 2015 e que produz extratos para pacientes associados.

César Matos/Abrace Plantação da Associação Brasileira de Apoio Cannabis Esperança (Abrace), na Paraíba, a única com cultivo autorizado, voltado para produzir extratos para pacientes associadosCésar Matos/Abrace

Da farmácia doméstica ao mercado
Enquanto é necessário importar extratos a altos preços, com uma boa dose de burocracia, de demora para entrega e incerteza nos teores de canabinoides, muitas famílias brasileiras se organizam em associações como a Abrace e obtêm autorizações judiciais individuais para plantio e produção artesanal de óleo. É o caso da bancária Maria Aparecida Carvalho, a Cidinha, presidente da Associação Cultive, cujo diretor científico é o psicofarmacólogo Elisaldo Carlini, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), pioneiro no estudo de canabinoides no Brasil. Por intermédio da associação, a equipe ensina outras famílias a obter medicação e a extrair o óleo da planta.

Clárian Carvalho, de 16 anos, estava chateada quando a equipe de Pesquisa FAPESP chegou à sua casa. Sua mãe, ocupada em preparar a extração do óleo de cannabis, ainda não tinha comprado o esmalte vermelho que a adolescente precisava para a apresentação de dança que faria no dia seguinte, em casa, acompanhando a Xuxa na televisão na música “Cabeça, ombro joelho e pé”. Cidinha, a mãe, só vê conquistas na contrariedade. “Há cinco anos e oito meses ela não tem internação por epilepsia”, conta. É o tempo exato desde que começou a medicar a filha com canabidiol.

Clárian tem a síndrome de Dravet, um distúrbio neurológico que provoca crises convulsivas seguidas e uma série de outros problemas. Cidinha lembra que nos primeiros oito meses de vida, a filha teve 600 crises. Segurando a mão do bebê durante noites inteiras, a mãe quase não conciliava o sono para atender às crises de convulsão, apneia e paradas cardiorrespiratórias. As internações eram frequentes. Clárian também não produzia suor, essencial para controlar a temperatura do corpo em dias de calor, e lembrava uma boneca de pano, com braços e pernas pendurados por falta de tônus muscular. Quando começou a falar, dizia coisas desconexas.

Em 2014, quando a menina tinha 10 anos, Cidinha descobriu o CBD e passou por praticamente uma peregrinação para obtê-lo. Quando conseguiu, a filha passou 11 dias sem convulsões. Depois disso passou a ter crises esparsas e mais fracas – quando antes podiam durar mais de uma hora, hoje não chegam a um minuto. Já nos primeiros meses Clárian conseguiu pular na cama elástica em uma festa infantil, um feito que parecia inacreditável. Hoje, Cidinha vê o interesse por esmalte nas unhas como uma boa ajuda para exercitar o controle motor fino.

Para a extração do óleo, a cozinha da família Carvalho, na zona leste paulistana, se transforma em laboratório. Paramentados com vestimentas, toucas e máscaras descartáveis, Cidinha, seu marido, Fabio, e a farmacêutica Renata Monteiro, da Cultive, se atarefam em torno do forno e da mesa revestida de papel vegetal especialmente para o momento. Ao todo, o processo leva cerca de sete horas com momentos de intenso trabalho.

Periodicamente Cidinha envia amostras para a toxicologista Virgínia Martins de Carvalho, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), que no âmbito do projeto Farmacannabis testa a composição em termos de canabinoides e possíveis impurezas. “Nosso óleo é muito elogiado”, se orgulha.

A colaboração de instituições com capacidade de fazer esses testes é valiosa. O grupo do biomédico Claudio Queiroz, do Instituto do Cérebro da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), também é procurado por pacientes que obtêm óleo de plantio doméstico ou outras fontes e faz análises para medir o teor de canabinoides. Aproveitando o uso prático para a pesquisa, ele conta que começou a fazer estudos da eficácia de diferentes proporções de THC e CBD para tratar epilepsias persistentes, mas ainda está no início. “São apenas quatro habeas corpus para o plantio doméstico no Rio Grande do Norte, não temos uma boa amostra.”

Com a mudança na regulamentação já aprovada, o quadro deve mudar, com a possibilidade de maior controle de qualidade nas substâncias oferecidas. O veto ao cultivo, porém, deve envolver um custo financeiro para quem busca tratamento, porque a indústria farmacêutica terá que importar os extratos das plantas para produzir medicamentos. Quem defende o plantio também argumenta a necessidade de um estrito controle das variedades cultivadas com determinados teores de CBD e THC.

São várias as empresas que se movimentam no Brasil. O evento Cannabusiness Summit, que ocorreu em São Paulo no dia 27 de novembro, reuniu toda a gama de interessados em cannabis medicinal: empresas, médicos, pacientes. Não são categorias necessariamente separadas, já que algumas pessoas que precisam da medicação passam a empreender, tanto para facilitar o próprio acesso como para disseminar a oportunidade. É o caso de Norberto Fisher, cuja filha Anny foi a primeira no Brasil a obter autorização legal para importar canabidiol, em 2014. Em 2017 ele fundou a Hemp Meds Brasil, que importa o produto para pacientes que tenham receita médica e autorização.

Léo Ramos Chaves Viviane Sedola é fundadora da empresa Dr. Cannabis, que ajuda pacientes a obter medicação: desde fornecer contatos de médicos até executar a importaçãoLéo Ramos Chaves

Quem precisa de medicamentos à base de cannabis tem atualmente vários outros desafios além do custo, a começar por encontrar um médico que a prescreva. Por isso Viviane Sedola, formada em relações públicas, fundou a Dr. Cannabis. A empresa mantém uma plataforma que congrega médicos que receitam canabinoides e podem ser buscados por pacientes. Também auxilia no processo de preparar a documentação necessária para pedir aprovação à Anvisa e ajuda a encontrar fornecedores para a importação. Diante das mudanças recentes anunciadas pela agência, que pretende desburocratizar e acelerar o processo, a Dr. Cannabis pode ter que mudar seu foco de ação.

Sedola não vê isso como um problema: ela tem batalhado pela regulamentação dos canabinoides. No dia 3 de dezembro, acompanhou a seção matutina da Anvisa que aprovou a produção e venda em farmácia, e à tarde foi uma das convidadas a falar na seção da comissão especial da Câmara dos Deputados sobre cannabis medicinal. “O dia pareceu um jogo de futebol”, conta ela. “A venda foi aprovada, mas não o cultivo; na Câmara, senti os parlamentares muito esclarecidos e dispostos a se prepararem para legislar a favor do cultivo. Chegando em São Paulo, à noite, tive a notícia de que uma juíza tinha autorizado uma empresa de Holambra a plantar cânhamo usando a própria argumentação da resolução contrária da Anvisa.” O cânhamo é a versão da cannabis livre de THC, que pode ter uma variedade de usos como a produção de fibras para tecidos.

Sedola explica que o Canadá é o único país de grandes dimensões que conseguiu regulamentar o plantio. “Não se pode pensar só no agronegócio, só no paciente, só na economia.” Como é preciso olhar todos os lados, ela defende que a decisão venha do Poder Legislativo – e avisa que a comissão da Câmara dos Deputados tem avançado: em fevereiro se reuniu, tendo como convidado o ex-presidente da Anvisa William Dib, e representantes foram à Colômbia entender a regulamentação daquele país. Além disso, a demanda à Anvisa de autorizações para importação está crescendo tanto, de acordo com ela, que será necessário achar outra solução: de cerca de 900 solicitações de autorização para importação registradas em 2015, esse número ultrapassou os 6 mil só no primeiro trimestre de 2019. Enquanto o procedimento não muda, o país gasta R$ 2,9 milhões por ano para adquirir canabinoides importados por consequência de judicialização – pacientes que não podem pagar e recorrem à Justiça para obrigar o governo a obter o produto.

Léo Ramos Chaves As linhagens de Cannabis sativa usadas para produzir extratos medicinais têm teores conhecidos dos principais canabinoidesLéo Ramos Chaves

“Presumo que canabidiol, THC e outros canabinoides se tornarão drogas oficiais e serão prescritos dessa maneira pelos médicos”, diz Mechoulam, da Universidade Hebraica de Jerusalém, que calcula que em Israel cerca de 50 mil pacientes tenham oficialmente acesso à cannabis medicinal para uma variedade de doenças. O canabidiol é visto como seguro porque não há registro de mortes induzidas por seu consumo, mas não significa que seja inócuo. O principal problema parece ser que ele inibe enzimas do fígado que metabolizam outros medicamentos, então é necessário cuidado com as interações medicamentosas em tratamentos que exigem uma combinação de fármacos. “Todos os medicamentos são perigosos”, afirma Guimarães. “Alguns são úteis.” Em sua opinião, não há dúvida de que os canabinoides o são. “Seu uso terapêutico é um caminho sem volta”, prevê.

Uma longa história
Mais de dois milênios de registros atestam uma multiplicidade de usos para a maconha

Há registros do uso medicinal de maconha desde a era de Assurbanípal, o último grande rei da Assíria, que morreu em 626 a.C., de acordo com relato histórico no livro Cannabinoids as therapeutic agents (Canabinoides como agentes terapêuticos), publicado em 1986 pelo bioquímico israelense Raphael Mechoulam. Também há registros no Egito antigo, na Grécia e na Roma antigas. O naturalista Plínio, o Velho (23-79 d.C.), da Roma Antiga, descreveu em detalhe o uso médico.

Da Idade Média ao século XIX os registros continuaram na Europa, na Índia e na Pérsia (atual Irã), na medicina tradicional chinesa. Com o uso generalizado, tanto do ponto de vista geográfico como em tipos de tratamentos, o surpreendente é que a partir do século XX tenha se tornado uma substância tão proibida nos países de cultura ocidental. Aconteceu por motivos principalmente políticos, com liderança norte-americana.

Apesar da criminalização da planta, as pesquisas com suas substâncias tomaram fôlego no século passado. A proeminência do Brasil se deve inicialmente à colaboração entre o psicofarmacólogo Elisaldo Carlini, da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), e Mechoulam, um pioneiro no estudo moderno dos canabinoides. Nos anos 1960, o grupo de Israel desvendou as estruturas químicas do tetra-hidrocanabidiol (THC) e do canabidiol (CBD), inaugurando essa linha de pesquisa. “Os cientistas brasileiros têm feito um trabalho extraordinário ao longo de várias décadas”, afirma Mechoulam, que aos 89 anos continua ativo e respondeu prontamente às perguntas de Pesquisa FAPESP por e-mail.

A percepção sobre o CBD nos anos 1970 era de que fosse um canabinoide inativo, por não produzir os efeitos da maconha, de acordo com artigo de revisão publicado em 2018 pelo grupo de Ribeirão Preto na revista Frontiers in Immunology. Testando em animais os extratos enviados por Mechoulam pelo correio (a fiscalização era menos rigorosa na época), o grupo de Carlini percebeu que a diferença nos efeitos causados em animais por diferentes extratos de cannabis não podiam ser atribuídos apenas ao teor de THC e acabou demonstrando que o CBD tinha um efeito farmacológico por si só.

“No final da década de 1970, como parte de meu doutorado realizado no grupo do professor Carlini, observamos que altas doses de THC induzem ansiedade em voluntários saudáveis, que foi atenuada pela administração concomitante de CBD”, conta o psiquiatra Antonio Zuardi. “Além disso, o CBD também reduziu os sintomas psicóticos induzidos por essa dose de THC.” Um dos artigos resultantes de sua tese, publicado em 1982, foi estabelecer o CBD como antagonista do THC, atenuando ansiedade e efeitos psicóticos. “Até hoje é meu estudo mais citado”, conta. Naquele ano Zuardi terminou o doutorado, se instalou no interior paulista e iniciou o produtivo grupo de pesquisa na USP de Ribeirão Preto.

Mechoulam conta que o campo de pesquisa em canabinoides mudou a partir dos anos 1980, quando foi além das substâncias produzidas pela planta. “Dois receptores foram identificados no corpo de mamíferos, e em 1992 e 1995 nós descobrimos canabinoides endógenos [produzidos pelo corpo], chamados anandamida e 2-araquidonil glicerol (2-AG)”, conta. A fisiologia desse sistema disseminado pelo organismo, conhecido como sistema endocanabinoide, vem sendo elucidada e se revela de grande importância para entender e modular os efeitos dessas substâncias.

O organismo de qualquer vertebrado é repleto desses receptores que reagem a substâncias produzidas pelo próprio corpo. O receptor do tipo CB1, descrito em 1990 por um grupo norte-americano, existe principalmente no sistema nervoso e age em resposta à anandamida, assim como ao THC de origem vegetal. O 2-AG age tanto sobre o CB1 quanto o CB2, descrito em 1993 por pesquisadores do Reino Unido e importante no sistema imunológico e na fabricação de células sanguíneas, além de presente na maior parte dos órgãos.

Em entrevista a Pesquisa FAPESP em 2010, Carlini – atualmente com 89 anos e saúde debilitada – falou sobre o tema e lembrou de como a planta era usada na medicina no Brasil. “Meu avô se formou médico no fim do século XIX e naquela época já usava um livro de 1888, que guardo até hoje, com a receita da maconha para vários males. Era uma terapêutica corrente no mundo todo, inclusive no Brasil”, contou. “Quando estudamos a história da maconha, é fácil ver que na proibição de seu uso médico não há nada de científico, e sim de ideológico. Até o início do século XX a maconha era considerada um excelente medicamento. Depois, dos anos 1930 em diante, a maconha virou uma droga maldita.” Carlini também lembra das primeiras pesquisas sobre a planta. “Entrei na Escola Paulista de Medicina [hoje Unifesp] em 1952. No 2º ano comecei a me interessar pela farmacologia e estagiei com o professor José Ribeiro do Valle. Ele foi o primeiro que fez trabalhos verdadeiramente científicos sobre a Cannabis sativa em animais de laboratório no Brasil.”

A edição impressa de abril traz uma versão resumida desta reportagem.

Projetos
1. Novas perspectivas no emprego de fármacos que modificam neurotransmissores atípicos no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos (nº 17/24304-0); Modalidade Projeto Temático; Pesquisador responsável Francisco Silveira Guimarães (USP); Investimento R$ 4.380.593,29.
2. INCT 2014: Translacional em medicina (nº 14/50891-1); Modalidade Projeto Temático; Pesquisador responsável Jaime Eduardo Cecilio Hallak (USP); Investimento R$ 2.916.835,99.
3. Estudo da autofagia mediada pelos receptores de estrógeno para combater a toxicidade da proteína tau em modelos celular e animal de zebrafish (nº 16/20796-2); Modalidade Jovem Pesquisador; Pesquisador responsável Rodrigo Portes Ureshino (Unifesp); Investimento R$ 1.576.702,08.
4. Mecanismos relacionados às doenças neurodegenerativas e a participação do sistema canabinoide (nº 14/06372-0); Modalidade Auxílio à Pesquisa – Regular; Pesquisadora responsável Andréa da Silva Torrão (USP); Investimento R$ 288.044,78.

Artigos científicos
STOCKINGS, E. et al. Evidence for cannabis and cannabinoids for epilepsy: A systematic review of controlled and observational evidence. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. v. 89, n. 7, p. 741-53. jul. 2018.
BLACK, N. et al. Cannabinoids for the treatment of mental disorders and symptoms of mental disorders: A systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry. v. 6, n. 12, p. 995-1010. dez. 2019.
SARRIS, J. et al. Medicinal cannabis for psychiatric disorders: A clinically-focused systematic review. The Lancet Psychiatry. on-line. 16 jan. 2020.
UEBERALL, M. A. et al. Effectiveness and tolerability of THC: CBD oromucosal spray as add-on measure in patients with severe chronic pain: analysis of 12-week open-label real-world data provided by the German Pain e-Registry. Journal of Pain Research. v. 12, p. 1577-1604. 20 mai. 2019.
GUIMARÃES, F. S. et al. Antianxiety effect of cannabidiol in the elevated plus-maze. Psychopharmacology. v. 100, n. 4, p. 558-9. abr. 1990.
GUIMARÃES, F. S. et al. Anxiolytic effect of cannabidiol derivatives in the elevated plus-maze. General Pharmacology.  v. 25, n. 1, p. 161-4. jan. 1994.
SALES, A. J. et al. Cannabidiol induces rapid and sustained antidepressant-like effects through increased BDNF signaling and synaptogenesis in the prefrontal cortex. Molecular Neurobiology. v. 56, n. 2, p. 1070-81. fev. 2019.
CRUNFLI, F. et al. Cannabinoid receptor type 1 agonist ACEA improves cognitive deficit on STZ-induced neurotoxicity through apoptosis pathway and NO modulation. Neurotoxicity Research. v. 35, n. 3, p. 516-29. abr. 2019.
VRECHI, T. A. et. al. Cannabinoid receptor type 1 agonist ACEA protects neurons from death and attenuates endoplasmic reticulum stress-related apoptotic pathway signaling. Neurotoxicity Research. v. 33, n. 4, p. 846-55. 2018.
PERES, F. F. et al. Cannabidiol administered during peri-adolescence prevents behavioral abnormalities in an animal model of schizophrenia. Frontiers in Pharmacology. v. 9, 901-21 ago. 2018.
FLEURY-TEIXEIRA, P. Effects of CBD-enriched Cannabis sativa extract on autismo spectrum disorder symptoms: An observational study of 18 participants undergoing compassionate use. Frontiers in Neurology. v. 10, 1145. 31 out. 2019.
MALCHER-LOPES, R. Canabinoides ajudam a desvendar aspectos etiológicos em comum e trazem esperança para o tratamento de autismo e epilepsia. Revista da Biologia. v. 13, n. 1, p. 43-59. 2014.
BARCHEL, D. et al. Oral cannabidiol use in children with autism spectrum disorder to treat related symptoms and co-morbidities. Frontiers in Pharmacology. on-line. 9 jan. 2019.
FILEV, R. et al. THC inhibits the expression of ethanol-induced locomotor sensitization in mice. Alcohol. v. 65, p. 31-5. dez. 2017.
CRIPPA, J. A. S. et al. Translational investigation of the therapeutic potential of cannabidiol (CBD): Toward a new age. Frontiers in Immunology. v. 9, 2009. 21 set. 2018.

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