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Prêmio

Ferramenta para editar genes leva o Nobel de Química

O sistema CRISPR-Cas9, desenvolvido pela francesa Emmanuelle Charpentier e a norte-americana Jennifer Doudna, abre caminho para uma infinidade de aplicações

Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna desenvolveram um método para edição genômica

Niklas Elmehed / Nobel Media

Não foi surpresa. Desde a sua descoberta, em 2012, a Crispr-Cas9 é candidata ao prêmio Nobel pela infinidade de aplicações possíveis em várias áreas, como medicina e produção de alimentos. Com destaque, a possibilidade de curar ou tratar doenças genéticas. “Milhares de vezes fui lembrada de que algum dia a Crispr seria premiada e meu nome seria provavelmente lembrado”, contou a microbiologista francesa Emmanuelle Charpentier durante entrevista ao site da Fundação Nobel. Mesmo assim, teve dificuldade de acreditar na realidade, ao receber o telefonema com sotaque sueco. Ela divide o prêmio de 10 milhões de coroas suecas, o equivalente a US$ 1,1 milhão, com a bioquímica norte-americana Jennifer Doudna, da Universidade da Califórnia em Berkeley e pesquisadora do Instituto Médico Howard Hughes, nos Estados Unidos.

Diretora da unidade de Ciência de Patógenos no Instituto Max Planck em Berlim, na Alemanha, Charpentier descobriu o sistema Crispr em 2011, na Universidade de Umea, na Suécia. Ela estava estudando o material genético de bactérias – especificamente pequenas moléculas de ácido ribonucleico, o RNA – em busca de novos caminhos que levassem à produção de terapias antibióticas, segundo contou durante coletiva de imprensa concedida por telefone à sede do Nobel em Estocolmo, na Suécia. “Eu tinha em mente que também poderia ser uma forma de encontrar novos mecanismos para mirar genes e sua expressão”, explicou a pesquisadora, que vê na premiação uma possibilidade de trazer reconhecimento ao campo da microbiologia.

O que ela encontrou, em bactérias, foram pequenas moléculas de RNA remanescentes de reações a material genético introduzido em eventos de infecção por vírus. Seu trabalho revelou que, acopladas às formas mais longas do RNA do tipo Crispr e em conjunto com proteínas bacterianas chamadas Cas9, essas moléculas conseguem cortar o DNA em pedaços menores. Faltava entender como esse mecanismo forneceria proteção contra vírus, e para isso a francesa procurou Jennifer Doudna. “Foi uma colaboração curta e intensa”, definiu Charpentier. “Tínhamos um entendimento em comum de que era importante juntar esforços de forma rápida, precisa e profunda.”

Em 2012 saiu, na revista Science, o artigo que lhes deu fama, mostrando que o RNA Crispr e a proteína Cas9 formam uma tesoura capaz de reconhecer uma porção específica do DNA viral e cortá-lo. Elas também conseguiram simplificar a construção da ferramenta molecular e criar uma maneira de direcionar a tesoura para um ponto desejado do genoma, o que permitiria inativar ou corrigir genes, inserindo alterações. Charpentier ressalta que, mais do que publicar em periódico de prestígio, o importante é fazer um trabalho exaustivo, algo que o sistema acadêmico atual privilegia pouco. “Hoje em dia, as pessoas são avaliadas pelo número de publicações e fatores de impacto”, protestou. “Às vezes, o que é necessário é uma história muito boa e o tempo para fazer o trabalho de maneira profunda e correta.”

“Elas trabalhavam em projetos de ciência básica”, ressalta o geneticista Carlos Menck, do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP). “Até 2012, se eu propusesse um simpósio sobre imunidade de bacteriófagos, que é o que elas pesquisavam, apareceriam apenas cinco pessoas interessadas.”

As possibilidades de aplicação vieram logo em seguida, com a demonstração pelo bioquímico sino-americano Feng Zhang, do Instituto Broad, nos Estados Unidos, de que o sistema poderia funcionar em células de mamíferos. Das múltiplas promessas de usos para o sistema veio o interesse internacional sobre o assunto. Nos anos seguintes se iniciou uma batalha de patentes que, mais do que visar lucros, disputava a primazia sobre as descobertas. Em 2018 a Universidade da Califórnia obteve duas patentes que cobrem usos da Crispr-Cas9 para edição de genomas. De lá para cá, a guerra continuou. No final de 2019 a universidade norte-americana anunciou ser a campeã de patentes para uso da técnica, em conjunto com Charpentier e a Universidade de Viena: eram 16, com promessa de chegar a 20. Em setembro deste ano, porém, a balança pareceu tender para o lado do Broad, em audiências ainda não encerradas.

A ferramenta traz a promessa de tratar síndromes genéticas. Há atualmente 15 ensaios clínicos em andamento usando Crispr-Cas9, a maioria para tratamento de diversos tipos de câncer. Resultados positivos já foram publicados, por exemplo, para mieloma múltiplo, sarcoma e leucemia. “Estamos perto de transformar a medicina de precisão em padrão de atendimento. Esse horizonte, porém, ainda está a anos de distância”, afirmou Doudna em entrevista concedida por e-mail a Pesquisa FAPESP em março deste ano, embora seja cautelosa em suas afirmações sobre o uso médico da Crispr-Cas9.

No Centro de Pesquisas sobre o Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL) da USP, a equipe coordenada pelo cirurgião Silvano Raia e pela geneticista Mayana Zatz usa a técnica para editar genes suínos que causam rejeição, com o objetivo de possibilitar transplantes para seres humanos. “Os órgãos dos porcos são muito semelhantes aos nossos, mas o sistema imunológico reconhece os tecidos como estranhos e os rejeita”, explica Zatz. Seu grupo também busca maneiras, em testes in vitro, de editar e corrigir genes por trás de doenças genéticas – como a distrofia muscular de Duchenne, foco de seu trabalho há décadas – e potencialmente reverter sintomas. “Projetos como os nossos dependem do aporte continuado de financiamento, como temos por intermédio da FAPESP e outras agências”, ressalta Zatz.

Mais do que curar doenças, Charpentier vê um potencial importante para a pesquisa que permite compreender mecanismos celulares e genéticos por trás de doenças. Ela ressalta que já existem kits diagnósticos baseados em Crispr-Cas9 para detectar o Sars-CoV-2, causador da Covid-19, mas não tem expectativa de que a molécula contribua diretamente para o desenvolvimento de uma vacina. No laboratório de Menck, a ferramenta é usada para investigar o efeito nas células de determinadas mutações genéticas. “Um estudante de mestrado conseguiu, pela primeira vez, corrigir células com a doença xeroderma pigmentoso”, conta. O trabalho está ainda em fase inicial, mas funciona como um modelo para buscar a prova de princípio do mecanismo de ação da doença.

Menck avalia que a Crispr-Cas9 traz um importante potencial de pesquisa e geração de conhecimento. Também já rendeu frutos no melhoramento de plantas importantes na alimentação. “Não é transgenia, porque a edição elimina a necessidade de se inserir genes nas plantas – basta inserir a proteína Cas9 e o RNA, e depois selecionar os mutantes desejados”, explica.

O recorte da premiação, especificado como “pelo desenvolvimento de um método para edição genômica”, deixou de fora Feng Zhang, que disputa a liderança na área por ter revelado sua ação em células de mamíferos. Menck também lamenta a ausência do biólogo molecular espanhol Francisco Mojica, que no início dos anos 2000 foi o precursor da área, ao identificar que essas sequências altamente repetitivas no genoma de arqueias e bactérias, que ele batizou de Crispr, deveriam estar relacionadas à defesa contra bacteriófagos. “Há quase 20 anos, quando sequenciamos o genoma da bactéria Xanthomonas, deixávamos de lado os trechos com sequências repetitivas, que considerávamos sem interesse”, lembra o geneticista. Repetições são a principal característica das sequências de Crispr. “Não era óbvio prever sua importância.”

É a primeira vez em que duas mulheres dividem o Nobel de Química sem a companhia de um homem. Apenas cinco mulheres receberam o prêmio antes da francesa de 51 anos e da norte-americana de 56 anos: agora, quase 4% dos agraciados são do gênero feminino. Para Charpentier, é um reflexo do que está acontecendo na ciência hoje em dia, em que muitos grupos de pesquisa são liderados por pesquisadoras. “É muito importante passar uma mensagem de que o reconhecimento independe do gênero”, afirmou.

 

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