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Genética

Mutações fatais

Equipe do Rio detalha a ação dos genes responsáveis pela malformação da cabeça

GRAVURAS DE ELY BUENOPesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) identificaram, em camundongos, três regiões do principal gene responsável pelo desenvolvimento da cabeça e de outras estruturas básicas do embrião. Mutações nesse gene, chamado MSX 1, podem levar a problemas de malformação em uma série de órgãos e tecidos, como braços, pernas, válvulas cardíacas, tubo neural, dentes e ossos da face, além de causar retardo mental.

As três regiões que a equipe do Rio caracterizou são chamadas de Mad 1, Mad 2 e Mad 3 e estão envolvidas no processo de regulação da expressão (funcionamento) do MSX 1. Podem, portanto, ser vitais para o funcionamento adequado desse gene, de larga distribuição entre os animais – é encontrado desde moscas até o homem. Os resultados do trabalho, que contou com um cientista do Instituto Pasteur da França, renderam um artigo na edição de 3 março da revista Biochemical and Biophysical Research Communications.

A equipe da UFRJ acredita que mutações nessas regiões podem dificultar ou impedir a correta interação com essas proteínas e, assim, provocar danos diversos no feto em formação. “O próximo passo é verificar se essas regiões interagem in vivo com proteínas do embrião”, diz Eliana Abdelhay, do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, da UFRJ, coordenadora do estudo. Para isso, os pesquisadores fluminenses planejam produzir, em breve, camundongos transgênicos que carreguem mutações específicas nas três regiões. Dessa forma, vão tentar averiguar qual o papel dessas regiões durante as várias fases da expressão desse importante gene ligado ao desenvolvimento embrionário. Um dos quadros clínicos mais graves associados a defeitos no MSX 1 é a craniossinostose, anomalia congênita anatômica que pode aumentar a pressão sobre o cérebro, caracterizada pelo fechamento prematuro de uma ou mais fendas cranianas.

Para encontrar as três regiões aparentemente ligadas à regulação da expressão do MSX 1 em roedores, a equipe da UFRJ teve de recorrer a comparações e análises moleculares. Os pesquisadores vasculharam todas as regiões do segmento regulatório desse gene em camundongos, um trecho que compreende 4.900 pares de bases (unidades químicas do DNA), em busca de uma determinada seqüência de sete bases: GCCGnCG (na posição do n, pode aparecer tanto um G quanto um C). As unidades químicas que codificam um gene – ou mesmo todo o genoma – são, em qualquer organismo, uma sucessão de quatro tipos de bases: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T).

Por que Eliana e seus colegas resolveram procurar especificamente por regiões genômicas que tivessem a seqüência GCCGnCG? Porque na mosca-da-fruta (Drosophila melanogaster), organismo em que o gene MSX 1 foi identificado no fim da década de 80, as proteínas da família BMP interagem justamente com essa seqüência de setebases, chamada mais tarde de Mad. Se na mosca-da-fruta a regulação do processo de expressão do MSX 1 parece estar relacionada com a região que contém essa seqüência denominada Mad, faz sentido supor que o mesmo pode ocorrer na versão desse gene presente em outros organismos, como no camundongo ou homem. “Em termos evolutivos, o MSX 1 é um gene bastante preservado nas espécies”, afirma Eliana. O resultado dessa busca foi a identificação em roedores de três regiões do MSX 1 – Mad 1, Mad 2 e Mad 3 – que apresentavam a tal seqüência de sete bases.

Eliana estuda o MSX 1 há dez anos. Inicialmente, os cientistas pensavam que o gene estivesse relacionado sobretudo ao desenvolvimento dos músculos, mas os estudos posteriores ampliaram seu campo de ação para outros tecidos e órgãos. Acredita-se que diferentes regiões de regulação do MSX 1 atuam em fases distintas da formação do embrião. De acordo com a etapa em que sua ação se faz necessária, o gene parece lançar mão de um determinado trecho de sua seqüência regulatória, ativado pela presença de proteínas da família BMP, para produzir efeitos localizados, sobre o desenvolvimento de um ou mais órgãos ou tecidos.
A conclusão de que o MSX 1 é o principal gene responsável pela formação da cabeça e de outras estruturas do embrião baseia-se na constatação de que camundongos geneticamente modificados, cujas duas cópias do MSX 1 haviam sido totalmente inutilizadas, não conseguiram dar origem apenas a essas duas estruturas, mas foram capazes de formar todos os demais tecidos e órgãos. Isso não quer dizer que o MSX 1 não esteja relacionado ao desenvolvimento desses outros tecidos e órgãos. Significa que, quando o MSX 1 apresenta algum defeito que altera seu funcionamento normal, outros genes – desde que não afetados por mutações – podem assumir grande parte, embora não a totalidade, de seu papel.

“Achamos que, com exceção da formação dos dentes e ossos do crânio, as demais funções do MSX 1 podem ser desempenhadas por outros genes”, comenta Eliana. Os candidatos a substitutos do MSX 1 são o MSX 2 e o MSX 3, que apresentam um padrão de expressão semelhante. “Se um dia viermos a entender bem o padrão de expressão desse grupo de genes, poderemos intervir no funcionamento do MSX 1 para evitar problemas de malformação no embrião”, diz Eliana.

No caso da formação da cabeça, um caso em que a ação do MSX 1 é decisiva, os pesquisadores fluminenses acreditam ter dado um passo importante nessa direção: determinaram, em camundongos transgênicos obtidos no laboratório da UFRJ em 1999, a região do gene que controla o crescimento da parte superior do crânio. Trata-se de um trecho composto de seis pares de bases que interage com proteínas codificadas pelo gene OTX-2, cujo padrão de expressão se assemelha ao do MSX 1. Quando há uma mutação nessa região, a interação não ocorre e a parte superior do crânio dos roedores não se forma.

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