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Ciencia

Mutaciones fatales

Un equipo de Río de Janeiro explica la acción de los genes implicados en las mal formaciones de la cabeza

GRAVURAS DE ELY BUENOInvestigadores de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) identificaron en ratones comunes tres regiones del principal gen responsable por el desarrollo de la cabeza y de otras estructuras básicas del embrión. Las mutaciones de ese gen, llamado MSX 1, pueden ocasionar problemas de malformaciones en una serie de órganos y tejidos, tales como los brazos, las piernas, las válvulas cardíacas, el tubo neural, los dientes y los huesos faciales, y pueden también causar retraso mental.

Las tres regiones que el equipo de Río caracterizó son las llamadas Mad 1, Mad 2 y Mad 3, y están involucradas en el proceso de regulación de la expresión (funcionamiento) del MSX 1. Por lo tanto, pueden ser vitales para el funcionamiento adecuado de ese gen, de amplia distribución entre los animales -es encontrado desde en las moscas hasta en el hombre. Los resultados de este trabajo, que contó con la colaboración de un científico del Instituto Pasteur de Francia, rindieron un artículo en la edición del 3 marzo de la revista Biochemical and Biophysical Research Communications.

El equipo de la UFRJ cree que las mutaciones en esas regiones pueden dificultar o impedir la correcta interacción con esas proteínas, y de esta forma provocar diversos daños al feto en formación. “El próximo paso consistirá en verificar si esas regiones interactúanin vivo con proteínas del embrión”, dice Eliana Abdelhay, del Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, de la UFRJ, coordinadora del estudio. Para ello, los investigadores de Río de Janeiro planean producir en breve ratones transgénicos que porten mutaciones específicas en las tres regiones. De esa manera, intentarán averiguar cuál es el papel de esas regiones durante las distintas fases de la expresión de ese importante gen vinculado al desarrollo embrionario. Uno de los cuadros clínicos más graves asociados a los defectos en el MSX 1 es la crAneosinostosis, una anomalía congénita anatómica que puede aumentar la presión sobre el cerebro, caracterizada por el cierre prematuro de una o más suturas craneanas.

Para hallar las tres regiones aparentemente vinculadas con la regulación de la expresión del MSX 1 en roedores, el equipo de la UFRJ tuvo que recorrer a comparaciones y análisis moleculares. Los investigadores escrutaron todas las regiones del segmento regulatorio de ese gen en los ratones, un tramo que comprende 4.900 pares de bases (las unidades químicas del ADN), en busca de una determinada secuencia de siete bases: GCCGnCG (en la posición de la n, puede aparecer tanto una G como una C). Las unidades químicas que codifican un gen -o incluso todo el genoma- son, en cualquier organismo, una sucesión de cuatro tipos de bases: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T).

Pero, ¿por qué Eliana y sus colegas decidieron buscar específicamente regiones genómicas que tuvieran la secuencia GCCGnCG? Porque en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), organismo en el cual el gen MSX 1 fue identificado al final de la década del 80, las proteínas de la familia BMP interactúan justamente con esa secuencia de siete bases, llamada más tarde Mad. Si la regulación del proceso de expresión del MSX 1 en la mosca de la fruta parece estar relacionada con la región que contiene esa secuencia denominada Mad, cabe suponer que lo propio puede ocurrir en la versión de ese gen presente en otros organismos, como en el ratón o en el hombre. “En términos evolutivos, el MSX 1 es un gen bastante preservado en las especies”, afirma Eliana. El resultado de esa búsqueda fue la identificación en roedores de tres regiones del MSX 1 -Mad 1, Mad 2 y Mad 3- que presentaban la referida secuencia de siete bases.

Eliana estudia el MSX 1 desde hace diez años. Inicialmente, los científicos pensaban que el gen estuviera relacionado sobre todo con el desarrollo de los músculos, pero los estudios posteriores ampliaron su campo de acción a otros tejidos y órganos. Se cree que diferentes regiones de regulación del MSX 1 actúan en fases distintas de la formación del embrión. De acuerdo con la etapa en la cual su acción se torna necesaria, el gen parece echar mano a un determinado tramo de su secuencia regulataria, activado por la presencia de proteínas de la familia BMP, para producir efectos localizados, sobre el desarrollo de uno o más órganos o tejidos.

La conclusión de que el MSX 1 es el principal gen responsable por la formación de la cabeza y de otras estructuras del embrión se basa en la constatación de que ratones genéticamente modificados, cuyas dos copias del MSX 1 habían sido totalmente inutilizadas, no lograron dar origen a esas dos estructuras, pero fueron capaces de formar todos los demás tejidos y órganos. Esto no quiere decir que el MSX 1 no esté relacionado con el desarrollo de esos otros tejidos y órganos. Más bien significa que, cuando el MSX 1 presenta algún defecto que altera su funcionamiento normal, otros genes -siempre y cuando que no sean afectados por mutaciones- pueden ejercer gran parte -no la totalidad- de su papel.

“Creemos que, con excepción de la formación de los dientes y los huesos del cráneo, las demás funciones del MSX 1 pueden ser desempeñadas por otros genes”, comenta Eliana. Los candidatos a sustitutos del MSX 1 son el MSX 2 y el MSX 3, que presentan un patrón de expresión similar. “Si un día logramos entender precisamente el patrón de expresión de ese grupo de genes, podremos intervenir en el funcionamiento del MSX 1, para evitar problemas de malformación en el embrión”, dice Eliana.

En el caso de la formación de la cabeza, en el cual la acción del MSX 1 es decisiva, los investigadores de Río de Janeiro creen haber dado un paso importante en esa dirección: determinaron, en ratones transgénicos obtenidos en el laboratorio de la UFRJ en 1999, la región del gen que controla el crecimiento de la parte superior del cráneo. Se trata de un tramo compuesto por seis pares de bases que interactúa con proteínas codificadas por el gen OTX-2, cuyo patrón de expresión se asemeja al del MSX 1. Cuando existe una mutación en esa región, la interacción no se produce y la parte superior del cráneo de los roedores no se forma.

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