Se tudo sair como o esperado, o Instituto Butantan deve começar em algumas semanas, tão logo receba a aprovação das autoridades regulatórias de saúde, os testes em seres humanos de um novo composto candidato a vacina contra o Sars-CoV-2: a ButanVac. Desenvolvida em colaboração com parceiros dos Estados Unidos, a formulação usa um vírus inativado e geneticamente modificado para expressar a proteína spike do novo coronavírus e, assim, estimular uma resposta imunológica. O imunizante deverá ser fabricado integralmente em São Paulo, usando a linha de produção da vacina contra a influenza (gripe) e insumos nacionais. “Já temos lotes suficientes para iniciar um estudo clínico, que deverá ser muito rápido”, afirmou Dimas Covas, diretor do Butantan, durante o anúncio do projeto, realizado na manhã de 26 de março pelo governador de São Paulo, João Doria, na sede do instituto.
O pedido de autorização para os ensaios clínicos de fase 1 e 2 da ButanVac foi encaminhado no mesmo dia à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que estabelece um prazo médio de 72 horas para dar uma resposta. Em geral, a fase 1 avalia se o produto é seguro, enquanto a 2 ajuda a definir se ele produz algum benefício terapêutico, qual sua dose mais eficiente (e segura) e se provoca efeitos colaterais em uma amostra maior de pessoas do que a que fez parte da fase anterior. Também em 26 de março Marcos Pontes, titular do Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações (MCTI), informou em uma entrevista coletiva que, na véspera, havia sido enviada à Anvisa a documentação para os testes em pessoas de outro composto candidato a vacina: a Versamune-CoV-2FC. Essa formulação foi desenvolvida pelo imunologista Celio Lopes da Silva, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), com a startup paulista Farmacore e o laboratório norte-americano PDS Biotechnology, e conta com financiamento do MCTI (ver Pesquisa FAPESP nº 301).
A ButanVac usa a chamada tecnologia de vetor viral para estimular o sistema imunológico a produzir anticorpos contra o Sars-CoV-2. A estratégia foi concebida pelo grupo coordenado pelo virologista austro-americano Peter Palese, da Escola de Medicina Icahn, da rede Mount Sinai de hospitais de Nova York, nos Estados Unidos, para gerar um produto barato e que pudesse ser fabricado por países de média e baixa renda. O Mount Sinai detém a licença para a produção dessa vacina e a repassou, sem cobrar royalties, por meio de acordos independentes, para o Butantan, no Brasil, e centros de pesquisa na Tailândia, no Vietnã e no México.
“Temos um acordo com o Instituto Butantan para iniciar os testes clínicos no Brasil usando uma segunda geração da nova vacina [a ButanVac]. Também estamos desenvolvendo vacinas contra as variantes brasileira e sul-africana para o Butantan”, afirmou Palese a Pesquisa FAPESP. Segundo o virologista, a segunda geração da vacina, que pode ser conservada por três semanas à temperatura de 4 graus Celsius, é mais estável e provocaria uma resposta imunogênica ainda melhor. Prestes a ser avaliada em ensaios clínicos no Brasil e no México, a formulação se encontra na fase 1 de testes em pessoas nos Estados Unidos, na Tailândia e no Vietnã.
Nessa plataforma vacinal, uma forma modificada do vírus da doença de Newcastle – que provoca problemas respiratórios em aves, mas não causa doença grave em humanos – é geneticamente alterada para incorporar o gene da proteína spike do Sars-CoV-2. É essa proteína que permite ao coronavírus aderir às células humanas e penetrar nelas. O vírus recombinante (contendo o gene do coronavírus) é depois purificado e inativado. Uma vez inoculado no organismo, é reconhecido pelas células do sistema imune como um agente externo e potencialmente agressor. Células de defesa iniciam, então, a síntese de anticorpos contra o Newcastle e a proteína spike do coronavírus.
“A vacina é segura. O vírus da doença de Newcastle tem sido testado em tratamentos contra câncer e não há relatos de efeitos colaterais significativos”, afirmou Palese, um dos pesquisadores mais importantes no desenvolvimento de técnicas que levaram à produção de vacinas contra a gripe.
Dados de estudos com animais (pré-clínicos) embasam o otimismo do virologista. Em um primeiro experimento, o grupo do Mount Sinai testou em camundongos uma versão elaborada com vírus vivos atenuados. Segundos os resultados, publicados em um artigo de 21 de novembro na revista EBioMedicine, os roedores que receberam duas doses intramusculares do imunizante produziram uma grande quantidade de anticorpos capazes de neutralizar o novo coronavírus e, quando infectados com uma versão do Sars-CoV-2 que afeta roedores, não adoeceram.
Em outro teste, os pesquisadores avaliaram em camundongos e hamsters o desempenho de duas formulações do imunizante, agora com o vírus inativado por um composto químico (menos imunogênicas, mas mais seguras que a anterior). Uma formulação foi elaborada apenas com o vírus inativado, enquanto outra continha também um adjuvante, agente que amplia a eficácia de vacinas ao provocar uma resposta imunológica mais robusta. Os animais foram tratados com duas doses da vacina e, mais tarde, infectados com o novo coronavírus. Em relação a grupos de controle que não foram imunizados, os animais que receberam a vacina, sobretudo a versão com o adjuvante, apresentaram sintomas mais brandos da doença, com menor perda de peso e quantidade de vírus muito mais baixa nos pulmões, de acordo com os resultados publicados em 17 de dezembro na revista Vaccines. “Como ocorre com todas as vacinas contra Covid-19, uma única dose deve oferecer uma boa proteção, mas duas devem dar uma proteção melhor e mais duradoura”, comenta Palese.
Na parceria com o grupo de Mount Sinai, Palese enviou ao Butantan um banco de vírus da doença de Newcastle geneticamente modificados. Esse banco foi replicado por pesquisadores do instituto paulista e usado para iniciar a produção do potencial imunizante. “Produzimos em escala-piloto uma versão aprimorada do imunizante, que torna a proteína spike mais estável e capaz de gerar maior imunogenicidade, e enviamos os vírus inativados para o grupo de Palese testar em animais de laboratório”, conta o biólogo Paulo Lee Ho, pesquisador do Butantan que participa do projeto. Os resultados teriam confirmado o desempenho do composto, mas ainda não foram publicados.
Em um momento de escassez de vacinas no mundo, dominar a produção de um ou mais imunizantes é importante para o país. E a fabricação da ButanVac, em um primeiro momento, quase não exige investimento. Ela usa uma tecnologia muito semelhante à da vacina contra a influenza – fabricada no Brasil pelo Butantan, que produz cerca de 80 milhões de doses por ano para o Sistema Único de Saúde – e poderia empregar as mesmas instalações. Injetados em ovos embrionados, os vírus infectam as células do líquido alantoide e se multiplicam. São, depois, isolados, purificados e tratados quimicamente para se tornarem inativos. Um ovo pode gerar até 10 doses de vacina contra o coronavírus, rendimento cerca de 10 vezes superior ao obtido com o imunizante contra a influenza. Segundo Covas, terminada a produção da vacina da influenza, a partir de maio, o Butantan teria condições de produzir 40 milhões de doses da ButanVac até o final de julho. “Podemos, se tudo correr bem, começar a usar a vacina no segundo semestre deste ano”, afirmou Covas, na entrevista coletiva de 26 de março.
Artigos científicos
SUN, W. et al. Newcastle disease virus (NDV) expressing the spike protein of Sars-CoV-2 as a live virus vaccine candidate. EBioMedicine. 21 nov. 2020.
SUN, W. et al. A Newcastle disease virus (NDV) expressing a membrane-anchored spike as a cost-effective inactivated Sars-CoV-2 vaccine. Vaccines. 17 dez. 2020.
