Perda de memória, confusão mental, depressão e ansiedade. Essas são algumas das queixas neurológicas mais associadas à covid longa. De difícil definição, trata-se de uma síndrome que se tornou relativamente comum depois da pandemia que atingiu quase 800 milhões de pessoas e deixou cerca de 7 milhões de mortos no mundo. Em geral, ela se manifesta em 6% a 12% das pessoas infectadas pelo novo coronavírus (Sars-CoV-2) – um estudo brasileiro publicado em 2022 identificou problemas neurológicos em 25% das pessoas com covid longa – e pode causar uma grande variedade de sintomas (mais de 200 já foram identificados), com diferentes intensidades. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), o traço comum da síndrome é que seus sinais aparecem nos três primeiros meses após o contato com o vírus, na fase aguda da doença ou mesmo após a recuperação, e costumam persistir por muito tempo – de várias semanas a mais de ano.
Nela, os distúrbios que afetam o funcionamento do cérebro e das outras estruturas do sistema nervoso central são frequentes. Um estudo publicado em 2024 no International Journal of Infectious Diseases mostrou que 94% das pessoas em um grupo de 231 pacientes com covid longa ainda apresentavam sintomas cognitivos e neurológicos um ano após o primeiro atendimento. Apesar de comuns, essas manifestações continuam a intrigar médicos e pesquisadores, por terem uma origem biológica ainda não bem compreendida.
No Instituto Pasteur em Paris, o neurocientista brasileiro Guilherme Dias de Melo e colaboradores deram agora um passo importante para desfazer o enigma por trás das manifestações neurológicas da covid longa. Trabalhando com roedores infectados com Sars-CoV-2, os pesquisadores identificaram alterações no padrão de ativação dos genes e no funcionamento das células cerebrais que duram muito tempo após a infecção e podem explicar as queixas mais comuns dos pacientes, como perda de memória, ansiedade e depressão. Os resultados foram apresentados em julho, em um artigo publicado na revista Nature Communications.
No laboratório chefiado pelo virologista Hervé Bourhy, Melo e colaboradores administraram pequenas gotas de soro fisiológico contendo Sars-CoV-2 na narina de hamsters-sírios, simulando o modo como as pessoas se contaminam, e acompanharam os animais pelos 80 dias seguintes. Esses roedores foram escolhidos porque são facilmente infectados pelo vírus. Os pesquisadores fizeram os experimentos com três variantes do coronavírus: a Wuhan, identificada na China no início da pandemia; a delta; e a ômicron.
O primeiro achado importante foi que o coronavírus chega rapidamente ao sistema nervoso central. Quatro horas após entrar pelas narinas, o vírus já estava instalado no tronco encefálico, estrutura que abriga os conjuntos de células responsáveis pelo controle dos batimentos cardíacos, da pressão arterial e da produção de certos neurotransmissores, como a dopamina. Embora a concentração do Sars-CoV-2 diminua depois da primeira semana da infecção, os pesquisadores encontraram vírus ativo e capaz de invadir células até o final do experimento. Em um estudo anterior, baseado em autopsias e publicado em 2022 na revista Nature, pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos haviam identificado o vírus 230 dias após a infecção no cérebro de pessoas que morreram de Covid-19. Nesse caso, porém, não era possível saber se o agente infeccioso permanecia ativo e viável, isto é, capaz de infectar células.
“Não existiam trabalhos registrando a presença de Sars-CoV-2 viável no cérebro de modelos animais por um período tão longo”, conta Melo. Pesquisador da Unidade de Epidemiologia e Neuropatologia de Lissavírus do Instituto Pasteur, o neurocientista brasileiro já havia publicado um artigo na Nature Communications em 2023 mostrando que diferentes variantes do vírus chegam ao cérebro de roedores, quase sempre pela via nasal. “A maioria dos trabalhos de covid longa em modelos animais não detectou o vírus no cérebro, e os poucos que o fizeram não encontraram o vírus ativo”, reitera o biólogo Roney Coimbra, da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) em Minas Gerais, que investiga o impacto neurodegenerativo da Covid-19 e não fez parte do estudo atual.
Para entender como o Sars-CoV-2 altera o funcionamento do sistema nervoso central, os pesquisadores do Pasteur analisaram a expressão (ativação ou inibição) dos genes em diferentes tipos de células cerebrais em dois momentos: no quarto dia após a infecção, ainda na fase aguda da doença; e no 80º dia, na etapa crônica. No primeiro período, 3.863 genes estavam mais ativos que o normal e 4.014 tiveram a expressão reduzida em comparação com o perfil de ativação dos animais do grupo de controle, que havia recebido nas narinas apenas gotas de soro fisiológico, sem vírus. Aos 80 dias, o número de genes com funcionamento alterado tinha diminuído. Havia 410 mais ativos e 424 mais inibidos nos animais com covid longa.
Ao investigar a função dos genes com padrão de ativação alterado nas fases aguda e crônica da doença, Melo e colaboradores verificaram que, como esperado, eles indicavam uma inflamação ativa no cérebro. “A inflamação crônica do cérebro é grave e favorece o desenvolvimento de doenças neuropsiquiátricas e problemas cognitivos”, explica a bioquímica Leda Talib, vice-coordenadora do Laboratório de Neurociências do Instituto de Psiquiatria da Universidade de São Paulo (IPq-USP), que não participou do estudo com Melo.
Mas não foi só. O perfil de ativação dos genes também sugeria alterações na síntese e destruição de proteínas, na produção de energia e na comunicação entre as células. Nesse último ponto, foram observadas modificações na comunicação celular promovida por dois neurotransmissores, o glutamato, associado à formação da memória e ao aprendizado, e a dopamina, ligada à motivação, ao prazer e ao bem-estar. Em conjunto, escrevem os autores do estudo, essas alterações funcionam como assinatura molecular neurodegenerativa da covid longa, semelhante à que ocorre em enfermidades humanas como as doenças de Parkinson, Alzheimer, Huntington e a ataxia espinocerebelar.
A fim de examinar se as alterações na expressão gênica podiam, de fato, contribuir para os sintomas neurológicos e psiquiátricos da covid longa, a equipe do Pasteur submeteu os hamsters a testes comportamentais em três momentos do estudo após a fase aguda – no 15º, no 30º e no 80º dia. No experimento para avaliar a ansiedade, os animais, depois de passarem um tempo sem acesso à comida, eram retirados da caixa em que estavam habituados a viver e, individualmente, transferidos para um ambiente novo, iluminado e com alimento à disposição. Os pesquisadores, então, registravam o tempo até que começassem a se alimentar.
Roedores gostam do escuro e evitam locais claros. Quanto mais ansiosos, mais tempo ficam parados, sem explorar o ambiente. Enquanto os hamsters do grupo de controle rapidamente iam atrás do alimento, os infectados pelo vírus demoravam dezenas de segundos – às vezes, mais de cinco minutos – para buscar comida.
Em outro teste, os pesquisadores pingavam algumas gotas de uma solução açucarada no dorso dos hamsters e registravam o que ocorria em seguida. Em geral, os roedores mantêm a pelagem limpa, lambendo o que adere aos pelos. Os animais infectados com o vírus, em especial as fêmeas, passavam bem menos tempo se limpando do que os do grupo de controle. Os pesquisadores interpretam esse resultado como falta de motivação e de autocuidado, dois fenômenos comuns na depressão em seres humanos.
Por último, Melo e os outros pesquisadores avaliaram o impacto da infecção prolongada sobre a memória. Para isso, realizaram um teste em que apresentam aos animais um objeto novo – por exemplo, uma bolinha de plástico. Assim como outros roedores, hamsters são curiosos e correm para inspecionar o que não conhecem e dão menos atenção para objetos conhecidos. No teste, a equipe do Pasteur notou que os animais com covid longa, em particular os infectados pela variante de Wuhan, passavam o mesmo tempo reconhecendo objetos novos e antigos, como se não se lembrassem do que já conheciam.
“Fornecemos evidências conclusivas de que os sintomas neuropsiquiátricos e o comprometimento cognitivo relacionados à covid longa seguem a infecção aguda, em um modelo sem influência social ou de somatização, e sem efeitos relacionados à síndrome pós-UTI”, escreveram os autores no artigo da Nature Communications.
“Os testes comportamentais realizados tornam o estudo completo”, comenta Talib, da USP. Ela, no entanto, lembra que a pesquisa foi feita com animais adultos e deixa em aberto questões como o impacto da covid longa na cognição e no humor de crianças e idosos.
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Artigos científicos
DE PAULA, J. J. et al. Selective visuoconstructional impairment following mild Covid-19 with inflammatory and neuroimaging correlation findings. Molecular Psychiatry. 14 jun. 2022.
SALMON, D. et al. Patients with Long Covid continue to experience significant symptoms at 12 months and factors associated with improvement: A prospective cohort study in France (Persicor). International Journal of Infectious Diseases. mar. 2024.
COLEON, A. et al. Hamsters with long covid present distinct transcriptomic profiles associated with neurodegenerative processes in brainstem. Nature Communications. 22 jul. 2025.
STEIN, S. R. et al. Infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature. 14 dez. 2022.
DE MELO, G. D. et al. Neuroinvasion and anosmia are independent phenomena upon infection with Sars-CoV-2 and its variants. Nature Communications. 26 jul. 2023.
