El látex extraído de la siringa (hevea brasiliensis ), la materia prima que en el siglo XIX catapultó a Brasil al sitial de mayor exportador mundial de goma, es la base de la elaboración un biomaterial innovador, de excelentes resultados en la cicatrización de úlceras crónicas y en la reconstitución de esófagos y tímpanos perforados. La empresa Pele Nova Biotecnologia será la encargada inicialmente de producir el biopolímero, desarrollado en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) de la Universidad de São Paulo (USP), en una fábrica piloto instalada en Campo Grande (Mato Grosso do Sul).
La empresa fue constituida por la Academia Brasileña de Estudios Avanzados, una organización no gubernamental (ONG) mantenida por la empresa Avamax Biotecnología, que tiene entre sus miembros a Ozires Silva, ex presidente de Embraer y Varig. “Nosotros hacemos el puente entre los científicos y los inversores, para mostrar productos con potencial para disputar espacio en el mercado”, explica Ozires, que ha impulsado varias reuniones entre el coordinador del proyecto, el médico Joaquim Coutinho Netto, del Departamento de Bioquímica e Inmunología de la FMRP, e interesados en conocer en detalle el nuevo producto.
El objetivo de estos encuentros, de los cuales han participado incluso inversionistas de Alemania e Italia, es captar los recursos necesarios para montar la unidad piloto y la planta industrial. La unidad piloto, que está previsto que inicie sus actividades durante el próximo mes de julio, en una antigua fábrica de industrialización de palmitos perteneciente a Avamax, fue proyectada de acuerdo con los criterios estipulados por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa). La planta industrial, entretanto, será instalada en el distrito industrial de Ribeirão Preto, ideado por el actual ministro de Hacienda, Antônio Palocci, en la época en que era intendente de dicha ciudad.
Competencia multinacional
El biopolímero, que inicialmente será utilizado para tratar úlceras crónicas de pies y piernas, competirá con otros productos de grandes multinacionales, como Johnson y Novartis. Según Coutinho, las fórmulas son diferentes, pero los resultados son idénticos. “Eso sin contar que el tratamiento con nuestro producto costará al menos diez veces menos”, afirma. “Una tubo de 15 gramos de un cicatrizante a base de gel con hormona humana cuesta 350 dólares, y sirve para unos pocos días”, compara Coutinho.
La trayectoria que originó esta biomembrana comenzó en 1994, cuando la por entonces estudiante de maestría del Área Quirúrgica de la FMRP, Fátima Mrué, oriunda de Goiás, pasó dos años en Tokio, Japón, siguiendo cirugías de pacientes con cáncer. Mrué resolvió trabajar en su tesis con la prótesis deTakimoto, que lleva el nombre del médico inventor, compuesta de silicona y colágeno, y que es utilizada para reconstituir esófagos.
Fátima consultó a Coutinho para saber cómo obtener colágeno de piel de cerdo, una técnica descrita en un artículo publicado en la década del 60 y que sería utilizada en la confección de la prótesis. Hoy en día, Coutinho dice que no imaginaba que aquella sencilla pregunta sobre el colágeno lo llevaría a participar en reuniones semanales con interesados en invertir en el biopolímero.
Al fin y al cabo, para verse libre de la estudiante en aquella ocasión, actualmente Fátima Mrué es cirujana del Centro de Oncología del Hospital de Clínicas de Goiânia, Coutinho le dijo que, si ella hallase el artículo, podría ayudarla en la empresa de hacer una prótesis similar a la de Takimoto. “Una tarea harto difícil y demorada para la época, ya que no existía Internet”, tal como él mismo recuerda. Dos días después, llegó la sorpresa. Fátima regresó con el artículo en sus manos.
Coutinho, resignado, resolvió ayudar a la persistente alumna en la preparación del colágeno de piel de cerdo.Pero, al mezclarlo con la silicona, no hubo manera de hacer que ambos materiales se unieran. “No logramos reproducir la prótesis japonesa”, recuerda Coutinho. “Takimoto no contó en su patente cómo hacía para fijar el colágeno en la prótesis”. Fátima incluso entró en contacto con el médico japonés para pedirle ayuda, pero éste no le reveló su bien guardado secreto.
Inspiración en el pasado
“Entonces se me ocurrió la idea de hacer la prótesis con látex de siringa”, relata el médico, inspirado, probablemente en el recuerdo de las grandes plantaciones de siringa de la pequeña ciudad del interior paulista en la que nació, Guapiaçú. Coutinho creyó que sería más fácil mezclar el colágeno con la leche de la siringa. Fátima no dio demasiado crédito a la solución planteada, pero resolvió acatarla. Ellos necesitaban a alguien que fabricase la prótesis experimental, y encontraron en la región de São José do Rio Preto al químico Antônio César Zabrowski, de la empresa Globbor, que vende caucho a Goodyear.
Zabrowski se dispuso a fabricar las prótesis, y lo hizo utilizando un molde de vidrio con fuelle, compuesto de látex vegetal y un 0,1% de colágeno o polilisina. La prótesis experimental, un tubo de 8 centímetros de longitud por 2 centímetros de diámetro, fue implantada en el esófago de ocho canes. Pero un episodio inusual llamó la atención de los investigadores. Pasados diez de realizado el implante, las prótesis fueron expelidas junto con los excrementos de los animales.
Ellos consideran esto extraño, y resolvieron hacer endoscopías, para saber qué había pasado, ya que ninguno de los perros parecía estar enfermo. Finalizados los estudios, Fátima y Coutinho se sorprendieron con la revelación de que, en tan corto lapso de tiempo, se había formado un nuevo esófago en el tramo seccionado. En el examen histológico (el análisis del tejido en el microscopio), éste se mostraba prácticamente igual a un esófago normal, con todas sus capas.
“Prácticamente no quedó ni una cicatriz, ni tampoco se dio la formación de fibrosis en el local reparado, mostrando un proceso de neoformación tisular”, comenta Coutinho. “Los resultados fueron sorprendentes, y resolvimos entonces investigar a fondo el fenómeno”, informa. El corte histológico del material mostraba la presencia de gran cantidad de vasos sanguíneos en el sitio adonde fuera colocada la prótesis. Esto podría explicarel acelerado proceso de reparación (cicatrización).
Pero esta propiedad del látex, de estimular la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), solamente fue un descubrimiento porque el polímero no se obtuvo mediante el uso del método tradicional, conocido como vulcanización, a temperaturas situadas entre 110º C y 125º C. Zabrowski utilizó una técnica de polimerización en condiciones especiales, por él desarrollada y patentada, y posteriormente, comprada por Avamax. La comprobación de que el método de obtención del biopolímero era fundamental en el proceso de angiogénesis se concretó cuando los investigadores resolvieron efectuar pruebas usando guantes y preservativos, que tienen como materia prima al látex, para ver cómo se comportaban en el proceso de cicatrización.
“Pero estos materiales no muestran tener ninguna actividad angiogénica”, relata Coutinho. Se hicieron pruebas también con huevos de gallina embrionados, para examinar la formación de los vasos, y en orejas de conejos, para verificar la rapidez con la que se produce el proceso de cicatrización. “La aplicación del biomaterial aceleraba el proceso de neoformación tisular, altamente organizado, y sin cicatriz”, sintetiza el médico.
Rápida cicatrización
Una vez concluido el ciclo de pruebas con animales, llegó el momento de iniciar el estudio del biomaterial elaborado a base de látex vegetal en pacientes humanos. En 1997, Coutinho y Fátima sometieron al dictamen de la Comisión de Ética Médica del Hospital de Clínicas de la FMRP un pedido para iniciar los experimentos en seres humanos. Dicha autorización salió recién un año después, lo que le permitió al alumno Paulo César Grisotto, que hacía a la época su doctorado en Ribeirão Preto, extender y adelantar sus estudios, tratando a sus pacientes que padecían úlceras crónicas de difícil cicatrización en el hospital de Itajobí (interior de São Paulo), una ciudad de la región de São José do Río Preto”, relata Coutinho.
“En promedio, 12 días después de que comenzaran a aplicar los apósitos curativos hechos con el biopolímero en los pacientes, las heridas crónicas, principalmente las de portadores de diabetes, empezaban a dar señales de evidente granulación y epitelización, frente a los seis meses que son necesarios cuando se usan los métodos tradicionales, que incluyen internación hospitalaria”, comenta el médico. De acuerdo con el estudio epidemiológico realizado en la ciudad de Juiz de Fora (Minas Gerais) por el médico Marco Andrey Cipriani Frade, alrededor de un 2,7% de la población tiene úlceras crónicas en los pies y en las piernas; un porcentaje que se eleva al 10% en pacientes diabéticos. Estas heridas son la segunda causa de faltas al trabajo en Brasil.
La reconstrucción del tímpano
Seis años después de que Grisotto iniciara sus experimentos en seres humanos, el número de pacientes estudiados en hospitales de Ribeirão, Itajobi, Juiz de Fora y otros asciende a 3 mil, de los cuales 2.500 padecen úlceras, y el resto tiene el tímpano perforado a causa de infecciones o traumatismos. Todas las pruebas se realizaron tras la aprobación por parte de las comisiones de Ética Médica de las respectivas instituciones. Las cirugías para reconstruir la membrana timpánica con la biomembrana de látex fueron llevadas a cabo por el Sector de Otorrinolaringología del Departamento de Oftalmología y Otorrinolaringología de la FMRP. Dicha cirugía, denominada de miringoplastía, tiene como finalidad reconstruir el mecanismo de transmisión sonora.
Normalmente se utilizan diversos materiales para alcanzar dicho objetivo, entre los cuales se destaca la fascia (la capa de tejido fibroso que cubre el cuerpo debajo de la piel) del músculo temporal, los cartílagos y el tejido placentario, entre otros, pero los resultados muestran hasta un 30% de fracasos desde el punto de vista anatómico, y un 19% de reperforación. Estos reveses son ocasionados, principalmente, por la falta de vascularización del injerto.
En tanto, el uso de la biomembrana de látex en miringoplastías ha demostrado generar una intensa vascularización, tal como indica el trabajo de los otorrinolaringólogos José Antonio Apparecido de Oliveira y Miguel Angelo Hyppolito, de la USP de Ribeirão Preto, intitulado Miringoplastía con Utilización de un Nuevo Material Biosintético , presentado en 1998, en el marco del 34º Congreso Brasileño de Otorrinolaringología, realizado en Porto Alegre. El dúo ganó el primer premio, al describir el éxito de los injertos con el biopolímero.
“Notamos una intensa vascularización en un 100% de los injertos, lo que no es habitual cuando no se utiliza la membrana de látex natural”, informa en uno de sus tramos el laureado trabajo. El relato se refiere únicamente a 19 tímpanos perforados que recibieron el aporte del biomaterial como implante transitorio en miringoplastías. En la actualidad los casos exitosos llegan a los cinco centenares.
Dos tesis de doctorado, desarrolladas en el Departamento de Cirugía y Anatomía de la FMRP, con la dirección de los profesores Jesualdo Cherri y Carlos Eli Piccinato, defendidas por los cirujanos vasculares Mário Augusto da Silva Freitas y Paulo Cesar Grisotto, respectivamente, en agosto de 2001 y febrero de 2003, apuntaron, luego de pruebas efectuadas en animales, que es posible recuperar arterias cardiovasculares mediante la utilización de prótesis de látex. Pero todavía son necesarios más experimentos, antes llegar a las pruebas en pacientes humanos, para evaluar la eficacia de dicho material, que podría reemplazar a las actuales prótesis sintéticas o a los materiales biológicos de origen animal, como el pericardio bovino o porcino.
Estas investigaciones demuestran que el biopolímero a base de látex vegetal puede dar origen a muchos otros productos, con diversas aplicaciones. Los apósitos constituyen apenas el primer paso para Pele Nova Biotecnologia, que ingresa así en la disputa de un mercado nacional estimado en alrededor de 4,5 millones de personas que, probablemente, no pueden pagar los altos valores de los medicamentos importados.
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