STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE PHOTO LIBRARY/SPL DC/LATINSTOCKLos más recientes estudios, algunos de ellos realizados en Brasil, o con la colaboración de brasileños, están modificando la manera en que los médicos e investigadores estudian y tratan al cáncer. Poco a poco, los expertos van dejando de verlo como un conjunto de células que se reproducen descontroladamente dentro de un órgano y adoptan una visión más amplia, que valora la interacción de las células tumorales con las células sanas vecinas. Esa comprensión ampliada resulta del conocimiento acumulado al respecto de las constantes adaptaciones de las células tumorales –que les permiten sobrevivir en ambientes perjudiciales para las células normales– así como de mapas detallados de las interacciones químicas de las moléculas que se encargan de la producción de energía en el interior de los tumores. Como resultado de ello, ahora es posible tener una mejor comprensión de cómo funcionan los medicamentos habitualmente utilizados contra el cáncer –no siempre según lo esperado– y la búsqueda de tratamientos más eficaces y menos agresivos para el organismo. Actualmente se están probando alrededor de 700 compuestos contra el cáncer, con un promedio de éxito del 7%.
El mapa de las interacciones bioquímicas de las células del tumor eleva la posibilidad de que medicamentos hoy en día utilizados contra otras afecciones, tales como la diabetes, puedan bloquear el desarrollo de las células del tumor e incluso matarlas. Aunque se necesitan años de pruebas para verificar si esa estrategia, que conjuga los quimioterapéuticos tradicionales con otros medicamentos, funcionará en seres humanos. Y aunque funcione, es bastante probable que no elimine de inmediato la necesidad de tratamientos convencionales como son la quimioterapia y la radioterapia, en vista de la gravedad y del alcance de esa enfermedad. Cada año mueren por causa del cáncer casi 8 millones de personas en todo el mundo. En Brasil, el cáncer, que es la segunda causa más común de muerte (la primera son las enfermedades cardiovasculares), mata a alrededor de 130 mil personas por año y genera 500 mil nuevos casos, principalmente de cáncer de próstata y de pulmón entre los varones y de mama y cuello de útero en las mujeres, según estima el Instituto Nacional del Cáncer (Inca).
La comprensión actual más detallada de las interacciones bioquímicas que suceden en el interior de las células del tumor –y entre ellas y las células sanas de los tejidos vecinos– sugiere que, en lugar de pensar en destruir los tumores completamente, tal vez sea posible controlar su crecimiento, de modo tal que el cáncer se convierta en una enfermedad crónica, a semejanza de la diabetes, el Sida o aún algunos tipos de leucemias. “Los actuales tratamientos contra el cáncer son, generalmente, muy radicales”, dice Fernando Soares, investigador del Hospital del Cáncer AC Camargo y coordinador del Centro de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) del Cáncer financiado por la FAPESP. “Podemos aceptar que existe un tejido agresivo y aprender a convivir con él”.
Rogger Chammas, investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP), acota: “Salimos del reduccionismo, enfocado en la célula tumoral, para adquirir una visión que valora las interacciones de las células tumorales con otras células y moléculas próximas”. Su equipo, uno de los que adoptaron ese abordaje en Brasil, estudia los mecanismos mediante los cuales las células de defensa conocidas con el nombre de macrófagos benefician, en lugar de combatir, a las células anormales que forman los tumores. En otro laboratorio de la misma planta del edificio histórico, conservado en forma impecable, Maria Aparecida Koike Folgueira y su grupo, verificaron que las células de sustentación de los tejidos denominadas fibroblastos, también pueden favorecer la multiplicación de las células tumorales, al mismo tiempo que éstas, estimulan el crecimiento de los fibroblastos, según un estudio recientemente publicado en el International Journal of Cancer, realizado por Patrícia Rozenchan.
En la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp), José Barreto Carvalheira ensaya una combinación de dos medicamentos –uno utilizado normalmente para controlar la diabetes, la metformina, y otro para eliminar tumores, el paclitaxel– para contener el crecimiento de tumores reduciendo la cantidad de glucosa que ellos reciben. La estrategia estaba logrando buenos resultados en células de tumores de pulmón cultivadas en laboratorio cuando él asistió al encuentro anual de la Asco, sigla inglesa por Sociedad Americana de Oncología Clínica, realizado a fines de mayo en Orlando, estado de Florida, EE.UU. Allí él vivió una experiencia al mismo tiempo gratificante y demoledora: se sintió gratificado al ver que la investigación de la Unicamp con la metformina era realmente innovadora, y avasallado viendo que otros investigadores se disponían a utilizar ese mismo abordaje en investigaciones que probablemente se realizarían más rápido por poseer mejores equipamientos que el suyo.
El desafío de comprender y modificar el ambiente celular que permite que los tumores crezcan, rescata, integra y profundiza estudios publicados hace décadas. Soares, del Cepid del Cáncer, escuchó hablar de ecología tumoral por primera vez hace alrededor de diez años, cuando trabajó con el médico español José Costa, profesor de la Universidad Yale, en Estados Unidos. Costa comparaba los tumores con los árboles de una selva, que no crecerían si fueran aislados entre sí o crecerían libremente si no tuviesen competencia. “En esa época”, recuerda Soares, “el problema residía en cómo utilizar esos conceptos”. Actualmente los conceptos y los resultados están convergiendo y descubriendo nuevas estrategias de trabajo.
“Ahora contamos con una visión general del elefante, ya no únicamente de las partes”, celebró Bert Vogelstein, director de un centro de investigaciones sobre el cáncer de la Universidad Johns Hopkins, en Estados Unidos, durante el congreso de mayo. “Descubrimos todos los genes que sufren mutaciones y las principales vías de señalización metabólica del tumor”. Según él, una célula tumoral presenta entre 50 y 100 alteraciones genéticas –o mutaciones–, aunque todavía no sea posible conocer cuál de ellas se manifiesta en primer lugar e induce las siguientes. En la USP, Koike identificó algunas causas y consecuencias de esas mutaciones: “Las células tumorales interfieren en la expresión de genes que estimulan el crecimiento de los fibroblastos, que a su vez también motivan que aquéllas crezcan más rápidamente”, expresa ella. Normalmente muchos genes actúan al mismo tiempo, con actividad mayor o menor que la normal. En las células de tumores mamarios, por ejemplo, la actividad del gen SP/int2 es menor que en las células normales; y en consecuencia, la célula logra migrar con mayor facilidad hacia otros tejidos del cuerpo.
“Para que un tumor prospere, muchas cosas tienen que haber fallado”, comenta Luiz Fernando Lima Reis, director de investigación del Hospital Sirio-Libanés. En su opinión, la capacidad del tumor para interactuar con las células normales vecinas –el estroma– es lo que definirá su habilidad para invadir otros tejidos (metástasis) y también su afinidad por órganos distantes. Por ejemplo, los tumores prostáticos frecuentemente generan metástasis en tejidos óseos, mientras que los tumores mamarios pueden generar focos de proliferación en el hígado, en pulmones, huesos y en el cerebro. “La célula tumoral necesita comunicarse con el medio externo como parte de su estrategia de supervivencia”, dice Lima Reis, quien aplica esos conceptos para hallar moléculas que indiquen cómo las lesiones en estómago y esófago pueden evolucionar en tumores. La conexión entre el tumor y las células normales del estroma, según él, puede influir para esa evolución y, aparte, en el comportamiento del tumor. “El tumor es algo desastroso, puede morir por causa de tantos errores que las células tumorales acumulan en su ADN”, explica él. “Datos recientes, sugieren que el estroma hace que algunas células periféricas del tumor se mantengan menos alteradas que las restantes como forma de supervivencia. Siempre creí que el estroma formaba parte del tumor”.
Carvalheira siente confianza. “Será nuestro nuevo tratamiento”, dice, en su despacho de la Unicamp, apreciando un esquema de reacciones bioquímicas que forma parte de un artículo publicado en mayo en la revista Science. Ese estudio, coordinado por Matthew Heiden, del Instituto del Cáncer Dana-Farber, de Boston, Estados Unidos, detalla un fenómeno que el fisiólogo alemán Otto Warburg había presentado en 1924: la capacidad de las células tumorales para producir la energía que les permite sobrevivir con base en el consumo de glucosa libre en el citoplasma, la región de la célula ubicada entre la membrana y el núcleo celular. Las células normales generalmente rompen las moléculas de glucosa que se hallan en uno de los compartimientos del citoplasma –la mitocondria–, pese a que en situaciones específicas también pueden utilizar la glucosa del citoplasma para generar energía. Las células sanas funcionan en esa forma, cuando corremos, por ejemplo, la necesidad de producir energía para mantener los movimientos resulta mayor que la entrada de oxígeno.
Uno de los residuos de esa secuencia de reacciones que convierten la glucosa en energía es un compuesto denominado lactato. El lactato también es fragmentado, liberando iones de hidrógeno (H+) que se acumulan en el interior de las células tumorales. En consecuencia, el tumor se torna levemente ácido, con un pH (potencial hidrogeniónico, que mide la abundancia de H+) de 6,5 a 6,9, cercano al pH de la leche (6,3 a 6,6). La diferencia con las células normales, que viven bajo un pH básico (7,2 a 7,5), puede parecer pequeña, pero cada punto de pH significa una cantidad diez veces mayor o menor de H+ en el interior de la célula. “La acidez es el resultado de un metabolismo anormal de la glucosa observado virtualmente en todo el tumor”, dice el oncólogo matemático Robert Gatenby, quien dirige un grupo de investigación del Moffit Cancer Center, en Florida, EE.UU. “Al mismo tiempo”, dice Gatenby, “la acidez permite a los tumores invadir el tejido normal”.
Basado en este razonamiento, Gatenby utilizó una sustancia neutralizante de la acidez, el bicarbonato de sodio, utilizado normalmente contra la acidez y la mala digestión, para reducir la acidez y evitar que el tumor originase metástasis en ratones. Estuvo acertado. Los animales que tomaron una solución con bicarbonato exhibieron menor cantidad y tamaño de metástasis en pulmones, intestino y diafragma, comparando con los que consumieron alimentos ácidos o que no consumieron nada. De acuerdo con el estudio publicado en junio en la revista Cancer Research, el 80% de los animales tratados continuaban vivos luego de 120 días; mientras que en el grupo control, sólo sobrevivía el 40%.
Los resultados experimentales no bastaron. En búsqueda de explicaciones, Ariosto Silva, ingeniero egresado del Instituto Tecnológico de Aeronáutica (ITA) con doctorado en biología en la Unicamp y miembro del equipo de Gatenby desde el año pasado, construyó un programa de computación que reproduce los caminos bioquímicos por los cuales, tanto las células tumorales como las normales aprovechan la glucosa. Los resultados a los que arribó, publicados en la misma edición de la Cancer Research, confirman matemáticamente los resultados obtenidos con animales.
En suma, ambos trabajos refuerzan la argumentación de Gatenby que indica que el bicarbonato podría funcionar en seres humanos del mismo modo que con ratones. Ariosto señala una ventaja de esa estrategia: “El bicarbonato ya es producido por el organismo y no resulta tóxico para otras células, contrariamente de los medicamentos sintéticos”. No obstante, existe un límite. De acuerdo con sus simulaciones, la dosis extra de bicarbonato no puede exceder un 40% de la cantidad que circula normalmente en el organismo.”En concentraciones mayores, puede generar deshidratación y pérdida de peso”, alerta.
“Los tumor se convirtieron en algo más previsible”, afirma José Andrés Yunes, investigador del Centro Infantil Boldrini, hospital de Campinas que atiende niños con leucemia, en virtud de los resultados que ayudó a construir, por haber dirigido a Ariosto en su doctorado. Más previsibles, aunque no necesariamente controlables. El bicarbonato de sodio ya se utiliza en personas con leucemia para acelerar la eliminación de residuos celulares dejados por los medicamentos que matan células en multiplicación acelerada, pero los nuevos resultados todavía no indican con seguridad si se trata de una sustancia efectivamente útil para el tratamiento del cáncer.
“Ahora debemos examinar si el bicarbonato no reduce la eficacia o amplía la toxicidad de los medicamentos utilizados para el tratamiento del cáncer”, dice Yunes. Chammas imagina que el control de la acidez, en principio podría ayudar a bloquear tumores rodeados por células sanas, aunque difícilmente las más distantes de los vasos sanguíneos: “El bicarbonato podría aniquilar las poblaciones de células tumorales sensibles a la acidez, pero no controlar las metástasis, ya que las poblaciones tumorales son muy diferentes entre sí y pueden utilizar diferentes mecanismos de supervivencia”.
La posibilidad de uso de una sustancia utilizada contra la acidez, a veces generada por el exceso de café, para contener el crecimiento de tumores, aunque pueda parecer demasiado simple, es el resultado de una larga argumentación científica.
Gatenby lanzó su hipótesis en 1995 en dos artículos, uno en Cancer Research y otro en la revista Journal of Theoretical Biology, que apunta que la intensificación de la glicólisis en células tumorales podría generar acidez. Esa acidez, a su vez, podría modificar el ambiente del tumor a punto tal de seleccionar las células tumorales, dejando sólo las más resistentes. También sería decisiva para determinar el desarrollo del tumor, por causar la muerte de las células sanas próximas y permitir a las células tumorales migrar hacia otras regiones del organismo. “La hipótesis inicial fue recibida con escepticismo y falta de interés”, comentó Gatenby
Sus siguientes trabajos también tuvieron en cuenta las seis características típicas de las células tumorales que Douglas Hanahan, de la Universidad de California en San Francisco, y Robert Weinberg, del Instituto Tecnológico de Massachussets presentaron en un artículo de revisión de una edición especial de la revista Cell en enero de 2000. Común para más de cien tipos de cáncer, estas seis características se corresponden con sucesivas adaptaciones ambientales de una célula normal hasta transformarse en una célula tumoral capaz de migrar y alojarse en otros tejidos. La primera es la habilidad de producir, independientemente, moléculas que estimulan el crecimiento celular. La segunda, escapar de la acción de las moléculas que inhiben la proliferación celular. La tercera, multiplicarse indefinidamente, bloqueando los mecanismos que normalmente limitan la división celular. La cuarta habilidad es la de escapar de la muerte celular programada, un mecanismo que las células disparan toda vez que detectan algo anormal, tal como la división acelerada. La quinta habilidad es la de inducir la formación de vasos sanguíneos, que traen sangre con nutrientes y oxígenos, indispensables para el tumor en crecimiento. Por último, la sexta habilidad: invadir otros tejidos.
El conocimiento acumulado al respecto de las células tumorales y el ambiente en que viven abre otras posibilidades de acción. Carvalheira evalúa la posibilidad de seleccionar los tratamientos más eficaces para las personas que padecen cáncer: las que presentaron resistencia a la insulina también deben presentar mayor resistencia a los antitumorales hoy en día disponibles. También pueden surgir dietas específicas, actualmente en ensayo, con menos carbohidratos y más proteínas, de modo tal que fortalezcan las células normales y debiliten las tumorales. O también dietas capaces de aumentar la eficiencia de los tratamientos ya utilizados contra el cáncer, tales como la radioterapia.
Los descubrimientos más recientes condujeron a Chammas a repensar los propios medicamentos hasta hoy utilizados en el tratamiento del cáncer. “Si el oxígeno, que es una molécula relativamente pequeña, no llega a las células tumorales, los anticuerpos y medicamentos, que son mucho mayores, tampoco podrían llegar”, dice. “Debemos estudiar mejor cómo llegan las drogas a los tumores y si realmente lo hacen”.
De esos estudios podrían surgir diagnósticos más precisos y precoces sobre la ecología tumoral. Carlos Alberto Buchpiguel, director del centro de medicina nuclear del Hospital de Clínicas, en la Facultad de Medicina de la USP, comenta que por el momento resulta imposible detectar las zonas del organismo con baja acidez, pero las de baja oxigenación –más aptas para albergar tumores– pueden localizarse mediante la aplicación de una molécula de glucosa con flúor en exámenes de tomografía por emisión de positrones (PET). “Si pudiésemos realizar ese tipo de examen de manera más amplia, podríamos descubrir nuevos focos de tumores y orientar mejor los tratamientos”, dice. El problema es que esos exámenes son costosos: alrededor de 3.500 reales cada uno, y el sistema de salud pública todavía no los paga. Otro desafío mundial es la larga trayectoria desde el momento del descubrimiento y los test de nuevas moléculas capaces de identificar tumores con precisión sin causar daños en el organismo. “Sólo podremos avanzar con la integración de los especialistas de diferentes áreas”.
Soares, del Hospital del Cáncer, recomienda: “Es hora de mantener los pies sobre la tierra. Los resultados experimentales pueden tardar entre 10 y 15 años hasta convertirse efectivamente en nuevos tratamientos”. La búsqueda de medicamentos salvadores ya produjo muchos engaños infundiendo esperanzas que luego no fueron correspondidas. En 1998, en un artículo del New York Times, Judah Folkman, investigador de un hospital de Boston, anunció que dos proteínas producidas naturalmente por el organismo, la angiostatina y la endostatina, habían bloqueado en ratones la formación de los vasos sanguíneos que el tumor necesita para crecer.
Folkman advirió que los resultados eran iniciales, pero James Watson, uno de los descubridores de la estructura de la molécula de ADN y ganador del Premio Nobel comentó en el mismo artículo que Folkman curaría el cáncer en dos años. Como es sabido, no lo curó. Pero actualmente, alrededor de 1,2 millones de personas toman alguno de los cerca de 10 medicamentos inspirados en la posibilidad de bloquear el flujo de sangre para los tumores en crecimiento; por lo menos 50 compuestos basados en el mismo principio se hallan en fase de prueba.
Uno de los mayores desafíos actuales de la investigación del cáncer, debatido en el congreso de oncología de Estados Unidos, es precisamente la transformación de ese conocimiento científico en aplicaciones que puedan beneficiar a las personas. Richard Schilsky, presidente del congreso y profesor de la Universidad de Chicago, enfatizó la necesidad de cambios en los modelos actuales de desarrollo de nuevos medicamentos. Según él, será difícil avanzar sin tener en cuenta que las pruebas con animales son poco eficaces, que las poblaciones de personas son heterogéneas y que falta consenso al respecto del significado de la expresión beneficios clínicos. Chammas sugiere: “Debemos aprender a pensar distinto y aceptar los desafíos a nuestra capacidad creativa”.
Los Proyectos
1. Antonio Prudente Cancer Research Center; Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids); Coordinador Fernando Augusto Soares – Hospital AC Camargo; Inversión R$ 2.375.938,62
2. El rol de la vía Irs/Pi 3-quinasa/akt/mtor en el desarrollo tumoral (04/06064-1); Modalidad Programa Joven Investigador; Coordinador José Barreto Carvalheira – Unicamp; Inversión R$ 485.435,69
3. La expresión génica en los tumores de estómago y esófago: de la biología al diagnóstico (06/03227-2); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Luiz Fernando Lima Reis – Hospital Sirio-Libanés; Inversión R$ 1.039.696,62
4.Caracterización molecular de los fibroblastos originarios del tejido mamario neoplásico (05/51593-5); Modalidad Beca de Posdoctorado; Coordinador Maria Mitzi Brentani – USP (becaria Patrícia Rozenchan); Inversión R$ 154.362,64
