Reinaldo José Lopes
?Comience con la doble hélice y termine con el genoma humano?, solía decir James Watson, mientras se mantuvo al frente del gigantesco esfuerzo para secuenciar las letras químicas que componen la información genética de las células humanas. Para el co-descobridor de la estructura del ADN y por entonces líder del Proyecto Genoma Humano (PGH), una cosa era la consecuencia lógica de la otra. Si Watson y Francis Crick habían develado el secreto de la vida, con su modelo elegante de la doble hélice, la clave para la comprensión sobre cómo ese secreto se manifestaba en el organismo del hombre podía estar solamente allí, en la propia secuencia del ADN. Obtenerla significaría descubrir qué es el ser humano, e inauguraría una nueva era en la medicina.
Luego de más de diez años y 3 mil millones de pares de nucleótidos (las unidades que forman el ADN), el panorama está lejos de ser tan sencillo como imaginaba Watson, en especial cuando se trata de aplicar la masa de informaciones obtenida con el genoma para mejorar la salud humana en el corto plazo. ?Había muchos científicos que, quizá por inocencia, quizá por miopía, creían que el PGH resolvería cuestiones tales como ?saber qué significa ser humano??, pondera Sérgio Danilo Pena, genetista de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG).
?Sonhawks (halcones, en inglés ), son los Donald Rumsfelds de la ciencia?, dice Pena, comparando a este tipo de investigadores con el secretario de Defensa de línea dura del gobierno de George W. Bush. ?Hubo una complicidad de la prensa y del propio público en esa exageración. Pero el error fue tan solo de índole temporal: en el mediano y largo plazo, los frutos del PGH serán indudablemente extraordinarios?.
Pero aun así, hasta el presente y en el futuro próximo se estará en un campo amplio de posibilidades, sugieren científicos. Si las curas genéticas altisonantes deben descartarse, pues serían un sueño lejano o incluso irreal, en la comprensión y en la prevención de innumerables enfermedades los datos genómicos pueden hacer la diferencia, al denunciar de manera mucho más evidente lo que no está bien en el organismo, y sugerir formas de sortear tales problemas.
El salto brasileño
Actualmente es incluso difícil imaginar a Brasil fuera de la potencial revolución científica que los estudios genómicos auguran promover. Con todo, precisamente ésa era la situación del país hasta 1997. A la época, los indicadores de la producción brasileña en el área de investigación dejaban claro que algo debía corregirse en el terreno de la genómica. Basta con decir que, pese al aumento de esa producción, que se refleja en el número de artículos publicados en periódicos científicos indizados por la base de datos del Instituto para la Información Científica (ISI), se haya duplicado prácticamente entre 1981 y 1995, el crecimiento en el área de biología molecular se multiplicó por un factor de 1,69 -menos que el promedio mundial en igual período, que fue de 1,89.
Urgía obrar para salir de ese atraso.Con esa visión estratégica, surgió el proyecto Genoma-FAPESP. Peor no se podía imaginar al momento de su lanzamiento que el éxito llegaría tan rápidamente. Pese a que ganas no faltaban. Prueba de ello fue el valor inicial destinado al secuenciamiento del genoma de la bacteriaXylella fastidiosa , causante del temido ?amarelinho? de los naranjales paulistas: 12 millones de dólares, nada más ni nada menos que el mayor valor concedido hasta entonces a un proyecto científico en Brasil.
La intención de ese proyecto pionero, anunciado oficialmente en octubre de 1997, iba más allá de secuenciar por primera vez un microorganismo causante de enfermedades en plantas (un fitopatógeno), una bacteria importante para la agricultura brasileña. La idea era cualificar personal e instituciones de investigación para operar con esa novedad -al menos para los brasileños- del trabajo genómico en gran escala. Y esto solamente fue posible mediante la integración de casi 200 investigadores de 30 instituciones en la red Onsa (sigla en inglés de Organización para el Secuenciamiento y el Análisis de Nucleótidos) -una especie de instituto virtual, cuya organización era algo tan inédito en el país como sus objetivos.
Otros proyectos, como el Genoma de la Caña y el Genoma Humano del Cáncer, se sumaron pronto al de la Xylella, y progresaron a un ritmo mucho más rápido de lo esperado. El Genoma Humano del Cáncer, iniciado en 1999 mediante una asociación entre la FAPESP y el Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer, se destacó por utilizar una metodología innovadora para identificar genes. El bioquímico Andrew Simpson y biólogo Emmanuel Dias Neto, ambos investigadores del Ludwig a la época, desarrollaron un nuevo sistema de secuenciamiento, que en vez de analizar el gen entero, focalizaba sus esfuerzos en la descodificación de la parte del gen efectivamente activa: su porción central, encargada de producir proteínas: el Orestes, abreviatura en inglés deOpen Reading Frame Expressed Sequence Tags .
Respecto al retorno de la técnica en términos de conocimiento sobre las formas de cáncer más comunes en Brasil -como el de mama y los de cabeza y cuello- aún tardará mucho para que se pueda evaluarlo en su totalidad: se generaron más de un millón de secuencias de genes activos en tumores humanos, algunos de los cuales ya están siendo identificados como importantes indicadores de la gravedad o de la aparición precoz del cáncer.La consagración de esos esfuerzos llegó con la conclusión del secuenciamiento del genoma de laXylella cuatro meses antes de lo previsto, en enero de 2000. Homenajes del gobierno del estado de São Paulo y del entonces presidente Fernando Henrique Cardoso le pusieron el marco a la conclusión del proyecto.
Pero el mayor reconocimiento provino de la propia comunidad científica internacional. Por primera vez en 131 años, una investigación brasileña fue portada de la prestigiosa revista científica británicaNature , que publicó el artículo sobre el genoma de la bacteria en la edición del 13 de julio de 2000. Otro semanario británico, la revistaThe Economist , no dudó con respecto al significado de ese resultado: para la revista, Brasil ahora era famoso por tres motivos: samba, fútbol… y genómica.
No era para menos: con estos programas, ahora engrosados por iniciativas tales como el Proyecto Genoma Brasileño, financiado por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), el país se convirtió en el segundo depositante de secuencias de ADN en el GeneBank, el banco de datos público utilizado por investigadores de proyectos de secuenciamiento de todo el mundo. Pese a no haber sido invitado, como solía bromear Andrew Simpson, Brasil había entrado a la fiesta del genoma humano. Empezaba así el desafío de descubrir cómo aplicar esos datos.
Potencial
Una de las ventajas inmediatas de contar con un mapa completo del material genético humano consiste en multiplicar las probabilidades de hallar un gen implicado en una enfermedad. ?Supongamos que yo esté intentando identificar un gen en una determinada región de un cromosoma. Sin la secuencia, era como si yo llegara a un barrio sobre el cual no tenía ninguna información, e intentara encontrar una casa en particular?, compara Mayana Zatz, del Centro de Estudios del Genoma Humano de la Universidad de São Paulo (USP). ?Con esa secuencia puedo investigar la región que me interesa y hallar los candidatos más probables -y no solamente encontrar la casa, sino también el ladrillo que falta en ésta?, explica Mayana, que estudia enfermedades neuromusculares de origen genético.
?La identificación de genes relacionados con varias enfermedades genéticas será abreviada, pues los genes ya están físicamente mapeados?, dice Fabrício Santos, de la UFMG. ?Falta únicamente descubrir sus funciones.??Ya se ha comparado el análisis genómico al intento de abrir una puerta probando con miles de llaves, una por una?, dice Sérgio Verjovski-Almeida, del Instituto de Química de la USP. ?Antes del secuenciamiento del genoma humano, no teníamos ni idea acerca de dónde estaba la cerradura.?
Por otro lado, el estudio del genoma está revelando complejidades insospechadas en el funcionamiento del material genético, algunas de éstas con impacto directo sobre la salud humana. ?Estamos dilucidando mecanismos misteriosos?, dice Mayana. Uno de estos procesos se observa en los llamados genes dinámicos, que aumentan de tamaño de una generación a otra. Este mecanismo está asociado a más de 12 enfermedades, como la distrofia miotónica -una afección neuromuscular que en general ocasiona una la pérdida de fuerza en las manos.
?Esta enfermedad parecía empeorar de generación en generación dentro de una misma familia, con formas que iban desde la aparición precoz de catarata y calvicie a una debilidad muscular generalizada, que llega a incapacitar?, explica Mayana. ?Lo que se descubrió es que el aumento del número de un triplete de nucleótidos (las unidades que forman el ADN) estaba implicado?, dice la genetista. Mientras que las personas sanas tienen entre 5 y 37 de estos tripletes en el gen, las portadoras de la enfermedad presentan de 50 a miles de repeticiones de esta pequeña secuencia. El problema es que, cuando hay más de 50 tripletes, el gen se vuelve inestable y la repetición tiende a aumentar de generación en generación, agravando así la enfermedad.
Por otro lado, alteraciones en diferentes genes pueden causar el mismo problema clínico. ?Esto ocurre en la distrofia muscular de la cintura, a la cual ya se han asociado 15 genes, que codifican proteínas diferentes, por ejemplo?, comenta Mayana. ?Algunas de estas proteínas actúan juntas, formando un complejo. Si se genera algún defecto en una de éstas, el funcionamiento del complejoes en general perjudicado?, explica la investigadora.Pese aque el funcionamiento de los genes presenta una complejidad cada vez más evidente, la abundancia de datos sobre el genoma puede denunciar de manera precoz y precisa las enfermedades más complicadas desde el punto de vista genético, provocadas por diversos factores, como las innumerables formas de cáncer. ?Con estas informaciones, es posible estudiar miles de genes que actúan simultáneamente?, dice Verjovski-Almeida, que investiga los factores que determinan la gravedad del cáncer de próstata.
?Hoy en día conocemos 170 genes relacionados con la malignidad del cáncer de próstata?, afirma el investigador de la USP. ?El 60% de éstos corresponde a genes nuevos, identificados mediante el secuenciamiento a gran escala de material genético extraído de tejido afectado por el cáncer.?El análisis simultáneo de centenas de esas secuencias, hecho con microchips de ADN (pequeñas láminas de vidrio que muestran la actividad de los genes), permite delinear el perfil molecular de un individuo e indicar la probabilidad de que éste presente formas más o menos severas de la enfermedad. ?Un microchip para el cáncer de mama, creado por Laura van?t Veer, del Instituto del Cáncer de la Holanda, ya fue transformado por la empresa Rosetta Inpharmatics en un método de diagnóstico en Estados Unidos?, comenta el investigador. El propio patrón genético de un tumor permite diagnosticar su gravedad y las chances de que se propague hacia otros órganos.El diagnóstico molecular de enfermedades genéticas más sencillas, causadas por un solo gen, tiene ventajas obvias. ?En términos prácticos?, dice Mayana Zatz, ?la identificación de esas enfermedades por medio de un test de ADN evita procedimientos dolorosos y complicados, como una biopsia o una electromiografía.?
Pese a que existe un enmarañado de relaciones detrás de las afecciones multifactoriales, el conocer la propensión genética a desarrollar una enfermedad también puede ser útil. ?A mí no me gustaría saber si tengo un riesgo aumentado de desarrollar el mal de Alzheimer, para el cual no existe un tratamiento eficaz en la actualidad?, ejemplifica Mayana. ?Pero ciertamente querría saber si tengo una tendencia a la diabetes (una enfermedad multifactorial), pues podría cuidarme y reducir así la influencia de los factores ambientales?, dice la genetista. ?Con un diagnóstico más confiable y preciso, aumentan las probabilidades de éxito del tratamiento?, resume Fabrício Santos.
Otro punto importante, de acuerdo con los investigadores, es que el diagnóstico molecular puede eximir a los médicos del uso de métodos relativamente groseros de detección de enfermedades. ?En el caso del cáncer de próstata, hoy en día todavía se depende de la alteración de la morfología del tejido. No existe ningún marcador molecular realmente específico para éste?, dice Verjovski-Almeida. ?Y nos referimos al cáncer de mama como si fuese una sola enfermedad. En tanto, más recientemente hemos aprendido, como resultado del conocimiento genómico, que el cáncer de mama no es una, sino varias enfermedades?, afirma Sérgio Pena.
Remedios a la medida
Siempre en su tono polémico, el científico-empresario Craig Venter, responsable del secuenciamiento paralelo del genoma humano, hecho por la empresa Celera Genomics, dice que en el futuro una persona podrá obtener el secuenciamiento de su propio genoma por 2.000 dólares. Así, ésta podría conocer de antemano los problemas que podrían acometerla durante su vida, y delinear estrategias para combatirlos.
?Quizás esta meta sea inalcanzable, pero sería interesante encontrar un camino intermedio?, evalúa Verjovski-Almeida.Sucede que la variacióngenética entre las personas puede ser la clave para elaborar medicamentos más eficaces. ?Si bien el secuenciamiento del genoma ayudó a demostrar que somos todos iguales, o todos igualmente diferentes, también reveló diferencias que pueden ser importantes a la hora de tratar enfermedades?, dice Mayana Zatz. Los seres humanos de cualquier región del planeta, por descender todos de una pequeña población africana que vivió hace cerca de 100 mil años (un mero abrir y cerrar de ojos evolutivo), son muy parecidos. Pero la adaptación de corto plazo a los más diversos ambientes creó perfiles variados de resistencia o susceptibilidad a las enfermedades. Esa variación es lo que la farmacogenómica, la ciencia que relaciona el perfil genético con la respuesta a los remedios, pretende explorar en pro de la salud humana. ?Sabemos que las dosis de los medicamentos recomendadas en los prospectos son apenas sugerencias groseras, hechas con base en medias poblacionales?, dice SérgioPena.
Filosofía genómica
?Las diferencias étnicas pueden influir en la manera en que las personas responden a un medicamento?, afirma Mayana. La investigadora comenta que, en un estudio realizado por ella y sus colegas de la USP, se verificó que un gen vinculado al transporte de un neurotransmisor, la serotonina, tiene dos formas distintas en la población brasileña. Uno de éstos, el llamado alelo largo, que rompe rápidamente a la serotonina, aparece en el 80% de las personas, mientras que el otro, el alelo corto, solamente aparece en un 20% de éstas. ?Pero en las personas de origen japonés, la proporción se invierte?, dice Mayana. Esto podría ser sumamente importante para proyectar un medicamento capaz de interferir en ese proceso. Existen algunos genes en los cuales variantes de este tipo ya son conocidas, y podrían ser probadas, para evitar reacciones adversas.
Al mismo tiempo, el mapa que muestra las predisposiciones genéticas de una persona para contraer enfermedades no puede ser de dominio público, advierte la investigadora. ?Compañías de seguro, empleadores, todo el mundo va a querer saber mis posibilidades de contraer alguna enfermedad?, dice. Deberán crearse mecanismos de privacidad genética, para evitar que la discriminación con base en el genoma llegue al mercado de trabajo.
El optimismo de los investigadores tropieza en un muro cuando se trata de usar los datos del secuenciamiento del ADN para terapias que tengan como objetivo el propio genoma. ?Soy escéptico con relación a la viabilidad de la geneterapia?, reconoce Verjovski-Almeida. Carlos Menck, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP, conoce de cerca la dificultad de aplicar la técnica, incluso en los tests más preliminares.
?Logramos tratar laXeroderma pigmentosum , una enfermedad de la piel que causa lesiones terribles, y incluso el cáncer, porque el paciente no logra reparar su ADN?, comenta Menck. ?Pero acabamos enfrentando limitaciones del propio adenovirus que sirve como vector para el gen corregido. Luego de un tiempo, el sistema inmune del paciente crea resistencia y el tratamiento no funciona más?. Puede ser que esto cambie y sea haga posible actuar en la prevención, creando alguna forma de paliativo para el paciente. ?Pero no es ninguna panacea?, subraya Menck.
Aun cuando la cosa parece andar bien, como en el caso de los chicos de la burbuja de Estados Unidos y Francia, que padecían una forma severa de deficiencia inmunológica, el genoma es un sistema tan complejo que hasta las alteraciones supuestamente benéficas tienen un efecto imprevisible: algunos de esos chicos, ya curados de la enfermedad, contrajeron leucemia en razón de la geneterapia. ?Nuestro conocimiento al respecto de la regulación celular y su interacción con el genoma es mínimo todavía?, afirma Fabrício Santos. ?Cualquier terapia génica, como la de los niños de la burbuja, será por ensayo y error, pues no tenemos el control suficiente de las variables con las que estamos operando.?
Sérgio Pena también reconoce que existe todavía una gran imprevisibilidad en la manipulación genómica, y refuerza la idea de que debemos ?tal vez para siempre, abstenernos de intentar hacer modificaciones en el linaje germinativo humano?. Modificaciones en el linaje germinativo, es decir, en los óvulos y los espermatozoides, que transmiten el material genético a la generación subsiguiente, harían dicha alteración genética transmisible, con efectos potencialmente más peligrosos aún.
Por ahora, la genómica debe restringirse a suministrar aportes para la creación de drogas más específicas, que actúen directamente sobre la proteína codificada por un gen implicado en una enfermedad. Otra esperanza, que debe ser corroborada, es la técnica conocida como ARNi, o interferencia de ARN, que es otro tipo de material genético. Potente y específica, esta técnica actúa sobre un tipo de ARN, llamado mensajero, que conduce las informaciones contenidas en el ADN e inicia la producción de proteínas. Pruebas efectuadas en plantas, en el gusanoC. elegans y en linajes de células, sugieren que la ARNi sería capaz de desactivar casi totalmente el gen deseado, sin afectarlo directamente y sin influir sobre otros genes.
?Es quizá una de los más importantes descubrimientos de la biología moderna?, dice Pena.Pero una cosa parece ser segura: incluso cuando no haya nuevos secuenciamientos, los datos obtenidos hasta ahora con el genoma humano y de otros organismos importantes recién han comenzado a ser interpretados de manera adecuada. ?Los grandes secuenciamientos continuarán por algún tiempo, pero deberemos usar hipótesis más refinadas para justificarlos?, evalúa Menck. ?Particularmente, soy un ferviente defensor de la genómica comparativa, que pone lado a lado a organismos diferentes para ver qué regiones del genoma se han conservado y, por lo tanto, son importantes para éstos?, afirma.
De esta manera sería más fácil vencer el reto de identificar todos los genes humanos, cuyo número permanece incierto. Para Menck, es necesario también un esfuerzo para fortalecer y diversificar los estudios de bioinformática en Brasil, para que estos análisis computacionales del genoma aceleren la tarea de identificar y entender los diferentes genes.?Veo el esfuerzo genómico como un interludio en la historia de la biología molecular?, filosofa Pena. ?La parte de secuenciamiento del PGH está prácticamente terminada, y nos ha brindado la anatomía del genoma humano. Ahora vamos a pasar el próximo siglo desarrollando la fisiología genómica, la patología genómica y la farmacología genómica.?
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