Un modelo animal recientemente concluido en la Universidad de São Paulo (USP), que utilizó ratones genéticamente modificados, apunta una de las causas de la insuficiencia cardíaca grave -un trastorno por el cual el corazón deja de bombear sangre en forma eficiente. Con el tiempo, el modelo podrá sugerir caminos para la búsqueda de alternativas para el tratamiento y la prevención de este problema -una de las formas de enfermedades del corazón que matan en el mundo dos veces más gente que todos los tipos de cáncer juntos: alrededor de 15 millones de personas anualmente- y 250 mil contando solamente en Brasil.
Patricia Chakur Brum, coordinadora de dicho estudio, que ya ha sido aceptado para su publicación en la revista American Journal of Physiology , desactivó en ratones dos proteínas que regulan los latidos cardíacos y se ubican en los terminales de las neuronas situadas cerca del corazón: los receptores alfa 2a y alfa 2c adrenérgicos, así llamados porque controlan la liberación del neurotransmisor noradrenalina, esencial para la regulación de la actividad del músculo cardíaco. Este enfoque es innovador, debido a que interfiere únicamente en la actividad de los terminales nerviosos, sin alterar las proteínas producidas en el interior del músculo cardíaco.
El año pasado, en el marco de su posdoctorado en la Universidad de Stanford-Beckman, Estados Unidos, Patricia sospechó que la falta conjunta de las dos proteínas podría ocasionar problemas en el corazón. “Ya se sabía que el receptor alfa2a-adrenérgico inhibía la liberación de noradrenalina, pero su falta no causaba insuficiencia cardíaca”, dice Chakur Brum. “Entonces verifiqué lo que sucedería si los dos receptores no funcionaran”. Patricia suprimió -o nocauteó, como dicen los genetistas-, en el genoma de los ratones, los genes con base en los cuales éstos son hechos. Como resultado de ello, los animales presentaron una insuficiencia cardíaca grave similar a la de los seres humanos. “La mayoría de las personas con insuficiencia cardíaca crónica también presenta un incremento excesivo de la actividad del corazón, causada por la liberación de una cantidad mayor de noradrenalina en el músculo cardíaco”, dice la investigadora. En el experimento, de los 90 animales estudiados, todos con losreceptores nocauteados, la mitad murió pasados seis meses de vida.
Patricia completó el descubrimiento sobre la importancia de los dos receptores alfa con la estructuración de un modelo de cultivo de las células nerviosas simpáticas y de las del músculo cardíaco en el laboratorio en cual realizó su posdoctorado. “Ese modelo va a facilitar bastante el estudio de los receptores que actúan fuera o incluso dentro del corazón”, comenta Brian Kobilka, jefe del laboratorio en la Universidad de Stanford en la que la investigadora brasileña trabajó. Con esa técnica, Patricia descubrió que los receptores alfa 2a y alfa 2c se encuentran en puntos diferentes de los terminales nerviosos, en lugar de concentrarse tan solamente en un lugar, como se imaginaba. Este hecho sugiere diferentes mecanismos de regulación de los nervios y de las células del corazón.
Para evitar excesos
Para entender los avances de este trabajo, es preciso ver más allá del corazón y entrar en los vericuetos del sistema nervioso. Éste es un sistema formado por dos grandes brazos: el sistema nervioso central (SNC), compuesto por las estructuras neurales situadas en el interior del cráneo y de la columna vertebral, y el sistema nervioso periférico (SNP), constituido por los nervios dispersos por el cuerpo. El primero controla nuestras funciones vitales, tales como los latidos cardíacos y la respiración, y el segundo conduce las informaciones para que el SNC efectúe las acciones necesarias para la concreción de la vida diaria.
Cuando sentimos miedo frente a una situación de peligro, los terminales nerviosos simpáticos, que forman parte del sistema nervioso periférico, situados a milímetros del corazón, liberan en el músculo cardíaco una sustancia llamada noradrenalina. La noradrenalina es producida tanto en las terminaciones de los nervios como en las glándulas suprarrenales -ubicadas sobre los riñones- que fabrican también la adrenalina, con efectos similares: ambas preparan el cuerpo para la huida o la lucha, aumentando los latidos cardíacos y el ritmo de la respiración, de manera tal que el oxígeno transportado por la sangre llegue rápidamente a los músculos. Cuando es producida por los terminales nerviosos, la noradrenalina actúa como neurotransmisor, transfiriendo informaciones de una neurona a otra, y en segundos ésta llega al músculo cardíaco, y de esta manera se aceleran los latidos. En los ratones con los receptores desactivados, la cantidad de noradrenalina liberada en el corazón fue el doble quela hallada en los ratones normales.
Los receptores alfa y la noradrenalina trabajan en juntos, como si fuesen un conjunto de llave y cerradura: la noradrenalina, cuando es liberada en los terminales nerviosos, se conecta a los receptores alfa 2a y alfa 2c, que a su vez, inhiben la liberación de una mayor cantidad de noradrenalina, evitando que su concentración se eleve desmesuradamente. Ante la falta de los dos receptores, no hay manera de detener la liberación exacerbada de noradrenalina. Como consecuencia de ello, se produce un incremento exagerado de la actividad del músculo cardíaco, generando las llamadas cardiomiopatías graves, que pueden ocasionar insuficiencia cardíaca. Fue precisamente ese desgaste del músculo cardíaco lo que se verificó en los ratones utilizados en el experimento, en los cuales se bloqueó la producción de los receptores.
El trabajo de Patricia innovó al probar los efectos de la falta de receptores situados fuera del corazón: los estudios anteriores se concentraban en la alteración de la expresión de receptores localizados en el interior del órgano, comolos beta 1 y beta 2 adrenérgicos. Según la investigadora, los trabajos con receptores internos del corazón presentan limitaciones, puesto que es difícil distinguir el efecto de la falta de una proteína en la regulación de los latidos cardíacos, ya que otras proteínas producidas por el órgano pueden reaccionar ante esa falta y compensar su efecto.
Chakur Brum, reinstalada desde comienzos de este año en la Escuela de Educación Física y Deporte de la USP, se prepara para estudiar en ratones con los receptores desactivados -algo imposible de hacerse en seres humanos-, de qué modo las alteraciones genéticas se relacionan con la actividad física -específicamente, qué moléculas son accionadas, desactivadas o sustituidas. “La actividad física regula los latidos cardíacos, pero todavía no conocemos profundamente los mecanismos moleculares y celulares que hacen que esto suceda”, comenta Patricia.
El Proyecto
El Papel de los Receptores Alfa2-Adrenérgicos, Subtipos a y c, en la Regulación de la Liberaciónde Neurotransmisores de los Terminales Nerviosos Simpáticos Cardíacos
Modalidad
Beca de posdoctorado en el exterior
Coordinadora
Patricia Chakur Brum – Escuela de Educación Física y Deporte de la USP
Inversión
R$ 108.619,47
