En cada poema hay una gota de sangre, dijo una vez el poeta Mario de Andrade. Y hay también una gota de sangre, en su sentido real y también metafórico, en cada descubrimiento realizado o dirigido por el médico Fernando Ferreira Costa, de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp). Su equipo ha llegado a conclusiones que expresan y pretenden abordar las consecuencias del intenso mestizaje de la población brasileña: la continua interacción entre los descendientes de africanos, europeos y asiáticos grupos originalmente poco habituados a las relaciones interraciales? favoreció la concentración de genes alterados, responsables de la aparición de formas modificadas de hemoglobina, la proteína que hace de la sangre un líquido rojo y distribuye el oxígeno por todas las células del cuerpo.
Como consecuencia de ello, a medida que la mixtura racial se intensifica, se incrementan las posibilidades de que aparezcan algunas anemias hereditarias.Desde el año 2000 hasta ahora, este grupo de la Facultad de Ciencias Médicas de la Unicamp, integrado por los equipos de Costa y de la médica Sara Saad, del Hemocentro, y la bióloga Maria de Fátima Sonati, del Departamento de Patología Clínica, identificó seis nuevas variantes, tal como se conoce a las formas anormales de hemoglobina, producto de sutiles deformaciones de la estructura de esta proteína.
Siguiendo una tradición en el área, estas variaciones adquirieron los nombre de las ciudades del interior paulista o del sur de Minas Gerais de donde emergieron: Joanópolis, Paulínia y Campinas, solamente encontradas en recién nacidos y descritas en noviembre en la revista Haematologica , y Rio Claro, Poços de Caldas y Campinas, exclusivas de adultos. En fase de publicación hay otras dos, también de adultos, encontradas en Itapira, interior paulista, y en Boa Esperança, sur de Minas.
El mismo grupo detectó también otras 37 variantes ?muy raras, con uno o dos casos descritos en el mundo, de esta proteína, predominante en los glóbulos rojos de la sangre, los hematíes. Hay aproximadamente 600 millones de moléculas de hemoglobina en cada uno de los 5 millones de hematíes en circulación por las venas y las arterias. La hemoglobina es también una de las proteínas humanas más estudiadas, con 882 variaciones ya identificadas.
Formas alteradas
En los adultos, cada molécula de hemoglobina es formada por cuatro subunidades, producidas normalmente en cantidades iguales: son dos cadenas alfa y dos beta, mientras que en el feto existe una estructura ligeramente diferente, con dos cadenas alfa y dos gama. En cada una de las cadenas hay un átomo de hierro, que se conecta temporalmente con el oxígeno cada vez que los hematíes pasan por los pulmones ?el hierro forma parte de una estructura conocida como grupo heme, que le da el color rojo a la sangre.
El hallazgo de genes alterados, facilitado por el mestizaje, y las mutaciones genéticas originan defectos en las cadenas o hacen que el organismo produzca una más que la otra. El desequilibrio entre las cantidades de cadenas alfa y beta es fatal: provoca la destrucción de los hematíes y puede provocar anemia, existen también otros tipos de anemia, como las resultantes de una dieta deficiente en hierro, vitamina B12 o ácido fólico, un problema relativamente común en Brasil, que muchas veces puede eliminarse con el agregado de esos nutrientes a la alimentación.
Las formas modificadas de hemoglobina a veces permanecen silenciosas, sin causar síntomas aparentes, a ejemplo de las ocho variantes recientemente encontradas. De cualquier manera, identificar el defecto de manera precisa aclara su gravedad y evita análisis innecesarios y tratamientos equivocados, ya que muchas alteraciones silenciosas pueden confundirse con las que derivan en cuadros más graves.
Pero algunas de esas mutaciones son peligrosas y pueden incluso inviabilizar una gestación si no se las diagnostica a tiempo. En 2003, el equipo de la Unicamp encontró en una embarazada de ocho semanas una forma silenciosa y sumamente rara de hemoglobina llamada Indianápolis, que hasta entonces no se había manifestado ni había sido detectada por los exámenes usuales de laboratorio. Para tratar una infección urinaria, la mujer había tomado un medicamento que, muy probablemente, le causó una crisis hemolítica aguda que es la destrucción masiva de los hematíes. “Una vez curada la infección y suspendida la medicación, la situación volvió a los carriles normales”, comenta Maria de Fátima, responsable del laboratorio de diagnóstico de alteraciones de la hemoglobina, con sede en el segundo piso del Hospital de Clínicas.
Muchas veces un defecto en la hemoglobina solamente se manifiesta cuando se combina con otro, igual o no. Ése es el riesgo vivido, sin saberlo, por los hijos de parejas portadoras de mutaciones silenciosas y asintomáticas. Fue lo que sucedió con dos hermanos, enviados el año pasado al hospital de la Unicamp con una anemia clasificada como moderadamente grave. Tal como suele proceder estos casos, Maria de Fátima solicitó un análisis de sangre de toda la familia. El padre era chino y la madre bahiana, con probable ascendencia africana. Ninguno de ellos informó sobre problemas relacionados con la hemoglobina, pero tres de los cuatro hijos de la pareja presentaban una forma poco común de talasemia, la enfermedad de la hemoglobina H, por haber heredado del padre un gen con una mutación más grave, común en la población china, y de la madre otro gen, con una mutación silenciosa, encontrada en uno de cada cuatro descendientes de negros en Brasil.
A comienzos de este año surgió un caso, probablemente el primero documentado en el país, de la forma más grave de talasemia alfa: todas las moléculas de hemoglobina del feto son defectuosas y dejan de irrigar oxígeno al organismo en formación, con chances remotas de supervivencia.Estudiadas hace más de 20 años en la Unicamp, desde que Costa creó el primer laboratorio del grupo que hoy lidera, las hemoglobinas que escapan del patrón expresan la trayectoria del mestizaje racial, iniciado hace cinco siglos con la llegada de los europeos y la práctica que el antropólogo Darcy Ribeiro, en O povo brasileiro , denomina, cuñadismo, el hábito de los nativos de incorporar extraños a su grupo familiar.
En el propio siglo XVI empezaron a llegar esclavos, y con ellos, el gen de la hemoglobina S, que en dosis doble causa la anemia falciforme, una enfermedad más común entre los descendientes de africanos, caracterizada por la destrucción intensa de hematíes, fiebre y dolores musculares.Casi 300 años después, al final del siglo XIX, llegaron los barcos con inmigrantes provenientes de Europa, Asia y Medio Oriente, que ampliaron la diversidad étnica del país y ayudaron a formar el pueblo brasileño.
Fue también en esa época que desembarcaron en el país los genes responsables de la talasemia, otra forma de anemia hereditaria que causa una destrucción también bastante intensa de glóbulos rojos, repuestas en los casos más graves por medio de transfusiones regulares de sangre. Poco a poco, la diversidad étnica y el intenso mestizaje de la población produjeron enfermedades con manifestaciones similares a la anemia falciforme, incluso en personas de piel blanca, producto de la asociación entre el gen de la hemoglobina S y el de la talasemia.
En el Departamento de Patología Clínica, la bióloga Elza Kimura y la técnica Sirley Gervásio efectúan entre 150 y 200 diagnósticos por mes de personas con sospecha de alteraciones de hemoglobina. Paralelamente, ese mismo laboratorio lleva adelante hace cinco años un programa de admisión de variantes raras, con más de cien muestras de sangre analizadas por día, escogidas aleatoriamente entre los pacientes del hospital de la Unicamp y sin síntomas relacionados con alteraciones de la hemoglobina.
Se formó así la mayor base de datos de Brasil, con alrededor de 100 mil personas analizadas hasta ahora.La aguda visión del equipo de Campinas detectó el año pasado una nueva mutación causante de talasemia del tipo beta y un caso de una forma poco común de talasemia del tipo alfa: la llamada enfermedad de la hemoglobina H, descrita antes una sola vez en la Islas Azores, en 1991. También en 2003 los investigadores identificaron una mutación asintomática y bastante rara de hemoglobina, la variante Osu-Christiansborg, descrita por primera vez hace 13 años en Ghana, África. El caso brasileño, informado en febrero de este año en la revista Hemoglobin, fue causado por un tipo de mutación conocida como de nuevo: no fue traída de otros pueblos o tierras, sino originada en un niño de 10 años, sin que sus padres portase los genes que la pudiesen causar.
Las mutaciones de nuevo también pueden causar anemia, como sucedió con una niña tratada en la Unicamp hace algunos años. El padre era portador de una variante asintomática llamada Porto Alegre, en tanto que la madre no tenía alteración alguna en los genes de la hemoglobina. La hija heredó del padre el gen de la hemoglobina Porto Alegre y sufrió una mutación de nuevo , que generó la hemoglobina Santa Ana, que estando sola es asintomática. Pero la suma de las dos formas provocó una anemia grave a punto tal que los médicos optaron por un tratamiento radical para evitar la destrucción continua de los glóbulos rojos: la extracción del bazo, un órgano del tamaño de un puño encargado de destruir los hematíes viejos o defectuosos.
Atento a los problemas derivados de esta historia, el equipo de la Unicamp puede haber sentado las bases para nuevos tratamientos de la anemia falciforme, que en Brasil adquiere proporciones similares a las de algunos países de África: entre el 6% y el 8% de los descendentes de africanos nacidos en país porta el gen que desencadena la producción de hemoglobina S, cabe acotar, que es preciso que una persona tenga los dos genes para que la enfermedad aparezca. En la población en general, mestizada, de acuerdo con un estudio de la Universidad Federal de Minas Gerais, la anemia falciforme se registra en un niño por cada grupo compuesto en forma variable de acuerdo con la región por entre 1.500 y 5 mil nacimientos.
En busca de alternativas
Actualmente una de las únicas alternativas para combatir esta enfermedad es la hidroxiurea, un medicamento utilizado también contra el cáncer que tiene efectos colaterales graves: si la dosis no es controlada con rigor, la droga puede dañar la médula ósea, afectando la producción de los glóbulos rojos y también de los blancos, que componen el sistema inmunológico.
El año pasado, Nicola Conran, del equipo del Hemocentro, descubrió uno de los posibles mecanismos de acción de este compuesto. Luego de comparar las reacciones químicas de personas sanas con las de dos grupos de portadores de anemia falciforme, uno tomaba la medicación y otro no, Conran llegó a la conclusión de que la hidroxiurea actúa por intermedio del óxido nítrico y eleva hasta cinco veces la cantidad de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP, sigla en inglés) en el interior de las células. El cGMP intensifica la producción de la hemoglobina fetal predominante en el período intrauterino, que mantiene separadas a las hemoglobinas anormales del tipo S.
En caso de que no sean contenidas, las hemoglobinas S se aglomeran en fibras que hacen que los hematíes pierdan su forma habitual, que se asemeja a un damasco seco, y les confieren una forma similar una hoz. De allí su nombre de anemia falciforme [del latín falcis: hoz] y una de sus consecuencias más graves: los hematíes no logran atravesar más los vasos de menor calibre y oxigenar los tejidos. De acuerdo con Costa, que orientó este estudio publicado en febrero pasado en el British Journal of Haematology , existen al menos cinco compuestos químicos que aumentan la producción de cGMP y quizás sean menos tóxicos y más eficaces que la hidroxiurea. Pero todos deben pasar por más pruebas antes de que se los autorice para su uso en el tratamiento la anemia falciforme.
Otro estudio, publicado también en febrero en Experimental Hematology , ayuda a entender el origen y el desarrollo de la talasemia, más frecuente en poblaciones de origen mediterráneo, como los italianos, españoles, griegos y árabes. En el estado de São Paulo, el 6% de los descendientes de italianos porta el gen de la talasemia de tipo beta, que en dosis doble causa anemia grave y aumento del tamaño del bazo y del hígado, entre otros síntomas.
Camila Santos, alumna de doctorado de Costa, demostró por primera vez en seres humanos el papel de una proteína conocida por la sigla ahsp, que mantiene separadas a las cadenas alfa que se forman en exceso en la talasemia beta y pueden generar cuadros clínicos más suaves o más severos. “La ahsp, cuya producción es proporcional a la de las cadenas alfa en las células humanas, quizás sea importante para entender por qué la talasemia genera formas más o menos graves de anemia”, comenta Costa, actual prorrector de investigación de la Unicamp.
El análisis de las variaciones en los genes de la hemoglobina revela también la historia remota de algunos grupos étnicos. Hace algunos años, los análisis genéticos confirmaron el origen de los negros brasileños, Angola o Mozambique, en el caso de los que viven en São Paulo, o Benin, en el de los que viven en Bahía, de acuerdo con los que los historiadores ya habían documentado.
En un estudio publicado en 2003 en American Journal of Physical Anthropology, Daniela Ribeiro, alumna de Maria de Fátima, confirmó el origen asiático de los indígenas brasileños actuales. Riberiro analizó la secuencia de ADN que controla la expresión de los genes de las cadenas alfa de la hemoglobina, el elemento regulatorio mayor, de dos grupos de aborígenes de la Amazonia: los parakanãs y los xikrins.
Con base en el estudio de esa secuencia de ADN, Daniela verificó que los parakanãs poseen afinidad genética tanto con pueblos de Asia como de Oceanía, en tanto que los xikrins presentan mayor similaridad con las poblaciones de Oceanía. Son más parecidos a los pueblos más lejanos que a los grupos vecinos, una señal indicativa de que entre ambos grupos brasileños el mestizaje es casi nulo. Entre ellos el problema es otro: los casamientos consanguíneos entre tíos y sobrinas, que aumentan los riesgos de surgimiento de problemas hereditarios.
El Proyecto
Alteraciones Hereditarias de las Hemoglobinas: Genética Molecular, Aspectos de la Evolución Clínica y Producción de Animales Transgénicos
Modalidad
Proyecto Temático
Coordinador
Fernando Ferreira Costa ? Unicamp
Inversión
R$ 1.333.900,00 (FAPESP)
