Como si supieran que únicamente juntas lograrán sobrevivir, versiones defectuosas de una proteína conocida como prión la abreviatura de partícula infecciosa proteinácea, forman aglomerados que parecen ovillos de lana y se instalan en las neuronas que componen el cerebro y los nervios que se extienden por todo el cuerpo. Ahí dentro, secuestran a las moléculas conocidas como proteínas prión celular la forma normal de los priones, haciéndolas adherirse al bloque. Escapan de las enzimas que las destruirían si estuvieran solas, se acumulan y por último son liberadas. Comienzan luego a infectar otras células y, en cada una de éstas, cambian la estructura de la proteína prión celular. Y hasta que mueren, las células siguen produciendo esos priones alterados, que así siguen propagándose continuamente, como si fueran virus.
Los pasos de este proceso infeccioso han sido descritos por primera vez por un equipo de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), en el marco de un estudio llevado a cabo junto a un grupo de una de las unidades de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos. Y sus los resultados, publicados en el Journal of Neuroscience, ayudarán a entender mejor, detectar y quizá detener las enfermedades ocasionadas por estas proteínas defectuosas, cuyos movimientos dentro de las células eran desconocidos.
Años atrás, miles de animales fueron sacrificados en Europa por haber contraído una enfermedad transmisible: la encefalopatía espongiforme bovina, comúnmente conocida como mal de la vaca loca. Recién se la controló a partir del momento en que se descubrió que su causa residía en las variantes de los priones. En las ovejas, estas partículas causan una enfermedad similar, que también deja el cerebro como una esponja, y es conocida como scrapie. Una versión cercana en los seres humanos tiene el nombre de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, una afección neurodegenerativa rara, pero igualmente fatal.
Los investigadores trabajaron con linajes de células derivadas de neuronas de ratones, escogidos porque resisten a la invasión y a la acumulación de priones. En los experimentos, se hizo un seguimiento durante dos semanas, pero, cabe acotarlo, pueden sobrevivir mucho más. Las neuronas son mucho más frágiles y morirían ya al comienzo del proceso de infección, tal como cree Marco Antonio Prado, biólogo celular de la UFMG y uno de los coordinadores de ese trabajo. Al margen de los daños de la propia infección, dice Prado, la proteína prión celular puede volverse tóxica o dejar de ejercer tareas importantes para la célula cuando se convierte en prión. Se cree que las formas sanas de estas proteínas están ligadas al mantenimiento de la memoria y al crecimiento de las células nerviosas, de acuerdo con estudios recientes realizados por un grupo del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer de São Paulo.
En la frontera con el Canadá
Ana Cristina Magalhães, quien desarrolló su doctorado bajo la supervisión de Prado, trabajó durante un año con beca sándwich de la Coordinación del Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior (Capes) en el Laboratorio de las Montañas Rocallosas, una de las unidades NIH, hasta que logró develar los movimientos del prión dentro de la célula. Ana Cristina fue allá invitada por Byron Caughey, el líder de un grupo que se especializa en la investigación de este tipo de proteína, para pilotar un aparato ante el cual se sentía a sus anchas: un microscopio confocal, que permite observar el movimiento de las proteínas en células vivas. La investigadora ya había trabajado en Belo Horizonte con uno de estos instrumentos, al describir el comportamiento de la proteína prión celular en las células.
Pero antes, Ana Cristina tuvo que aprender a convivir con los caprichos de las células de los ratones, que no siempre crecían tal como ella esperaba, al margen de adaptarse al frío y la calma de Hamilton, un pueblo de tres mil habitantes cerca de la frontera con Canadá. Simultáneamente, se encargaba de los priones alterados, adicionándoles un colorante fluorescente, para que después pudiera identificárselos en el microscopio. Al cabo de meses de preparativos, se sentó al frente del microscopio y se puso a examinar las delgadas capas de células atravesadas por un haz de láser. Hizo alrededor de mil imágenes tridimensionales y, al analizarlas, pudo reconstituir los movimientos del prión en el interior de la célula nerviosa.
Se forma inicialmente un aglomerado de priones fluorescentes sobre la superficie de las células. Posteriormente, cada célula fagocita las proteínas anormales, como un minúsculo pez que mordisquea una bola de pan. Los detalles no están muy claros todavía, dice Prado. No se sabe con certeza qué moléculas conducen los priones hacia el interior de la célula nerviosa, pero algo es cierto: allí dentro, estas proteínas empiezan a unirse y a constituir aglomerados que circulan de un lado a otro y pueden así llegar a dos tipos de prolongación de las neuronas, tanto los más cortas, las dendritas, como los más largos, los axones, encargados de hacer la comunicación entre las células.
Los priones se encuentran con las proteínas prión celular y las convierten en anormales, haciéndolas adherirse al bloque, que crece como una bola de nieve. Poco a poco, sin embargo, los aglomerados son retenidos en dos tipos de compartimentos especializados en la destrucción de proteínas, conocidos como endosomas tardíos y lisosomas. Allí debería operarse su destrucción, debido al ataque de las enzimas. No obstante, los priones sobreviven, probablemente debido a que las enzimas no logran penetrar en esa masa de proteína y unirse a los posibles puntos de ruptura, que las desmontarían.
La célula trata entonces de eliminar la carga indeseable que, por no haber sido degradada por las enzimas, se va acumulando. Probablemente los lisosomas se funden con la membrana externa y liberan esos agregados en el medio extracelular, permitiendo así la infección de otras células, conjetura Prado. Pero las células nerviosas no encuentran la paz aun después de expeler los bloques de proteínas defectuosas. Antes de partir, los priones dejan algo que puede caracterizarse como sus semillas que modifican la arquitectura de prión celular. Como consecuencia de ello, las células que habían sido infectadas siguen fabricando proteínas alteradas con base en sus versiones sanas, hasta que su funcionamiento se ve alterado a punto tal de perder por completo la habilidad de supervivencia.
Es discreta y se porta bien
La proteína prión celular la forma normal del prión suele comportarse de manera diferente. En lugar de formar bloques, vive anclada en la superficie celular. Es una proteína abundante, que se mueve desde la superficie hacia el interior de la célula, cumple sus tareas y sale sin causar problemas, tal como Ana Cristina lo había verificado anteriormente, también por medio de la microscopia confocal, en el marco de un estudio realizado junto con Kil Sue Lee, alumna de doctorado de Vilma Martins, del Instituto Ludwig, y publicado en el Journal of Neurochemistry y en el Journal of Biological Chemistry.
Estas investigaciones están generando también beneficios indirectos, a medida que se van detallando los procesos de densificación de los aglomerados de proteínas similares a los que se forman en el cerebro de los portadores del mal de Alzheimer si bien que en este caso, las proteínas son otras, y los bloques que forman no son infecciosos, pero el resultado es el mismo: la muerte de las neuronas. En junio pasado, otro equipo del Laboratorio de las Montañas Rocallosas publicó en Science un estudio efectuado con ratones alterados genéticamente, capaces de producir variantes de la proteína prión celular que son liberados fuera de la célula en lugar de quedar aprisionados en ésta. Cuando estos animales fueron infectados con priones, se formaron aglomerados y lesiones cerebrales similares a las vistas en el Alzheimer. No obstante, pese a estar infectados, los ratones no manifestaron los síntomas esperados, tales como temores y pérdida de la coordinación motora, que sí se observaron en el otro grupo de ratones sin alteraciones genéticas, a los que también se les aplicaron los priones.
Con base en tales indicios, han comenzado a repensarse las formas de tratar las enfermedades provocadas por los priones, ya no combatiendo a los aglomerados, sino reteniendo la producción del prión celular. Y está emergiendo un nuevo paradigma de transmisión de informaciones, ya no por medio del material genético, el ADN, sino a través de la habilidad de una proteína defectuosa para expandir su defecto entre las versiones normales, como un mal alumno que corrompe con su comportamiento a todos los otros.
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