HELIO DE ALMEIDACuando ya ha pasado casi medio siglo desde que un grupo de investigadores brasileños descubrió la bradicinina, una molécula que se ha vuelto esencial en la elaboración de los medicamentos más utilizados actualmente en el control de la presión arterial, otro equipo de estudiosos ha arribado a resultados que en principio implican un avance en el combate contra la hipertensión. Un péptido (un fragmento de proteína), que ha recibido el nombre de hemopresina, puede ser hasta cien veces más potente que la bradicinina en la reducción de la presión arterial, y a su vez puede servir de base para la elaboración de una nueva generación de medicamentos, más eficaces y con menos efectos colaterales. Las drogas actualmente empleadas en el tratamiento de la hipertensión revisten riesgos tales como la impotencia sexual, el infarto de miocardio, alteraciones del humor y dificultades de concentración.
“La hemopresina es la nieta de la bradicinina”, dice el coordinador de este estudio, el farmacéutico Emer Suavinho Ferro, del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la Universidad de São Paulo (USP), cuyos resultados serán publicados en el Journal of Biological Chemistry. Al mencionar ese parentesco entre las moléculas, Ferro se refiere a las generaciones de investigadores que trabajaron en este asunto, empezando por Maurício Oscar da Rocha e Silva (1910-1983), que en 1948 identificó y purificó la bradicinina extraída del veneno de la yararaca (Bothrops jararaca) junto a otro investigador del Instituto Biológico de São Paulo: Wilson Teixeira Beraldo (1917-1998). Rocha e Silva dirigió el doctorado de Antonio Martins de Camargo, quien trabaja actualmente en el Instituto Butantan. Y Camargo, el descubridor de una molécula con efectos antihipertensivos, dirigió a Ferro.
Pero el trabajo de Rocha e Silva contó con el refuerzo en los años 60 de otro discípulo: Sérgio Henrique Ferreira. Este último investigador, que actualmente está en la Facultad de Medicina de la USP de Ribeirão Preto, aisló un principio activo capaz de intensificar la respuesta a la bradicinina, conocido como Factor Potenciador de la Bradicinina (FPB). No fue fácil convencer a los otros científicos de que la bradicinina tendría futuro. Y por cierto, un futuro venturoso: se calcula que el captopril, el antihipertensivo elaborado a base del potenciador de la bradicinina, genera en el mundo una facturación anual de 5 mil millones de dólares, que va a parar a las arcas del laboratorio estadounidense Bristol-Myers Squibb, titular de la patente desde que produjo una versión sintética en 1977.
Las formas de acción
Las pruebas en animales llevadas a cabo en el ICB comprueban la eficacia de la hemopresina en la reducción de la presión arterial, pero aún hay mucha investigación por delante, hasta que surjan nuevos medicamentos elaborados a base de este péptido, cuyo nombre resulta de la fusión de hemo (en referencia a la proteína precursora, la hemoglobina) y presina (en virtud de su efecto sobre la presión). Por ahora, existen apenas algunas hipótesis relativas al mecanismo de acción de esta molécula, estudiada con ahínco por la bióloga Vanessa Rioli, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), alumna de doctorado de Ferro.En líneas generales, el control de la presión arterial se centra en la angiotensina I, una hormona producida en el torrente sanguíneo.
Cuando la sangre pasa por los pulmones, la enzima conversora de la angiotensina (ECA) transforma a la angiotensina I en angiotensina II, la enzima apuntada como la mayor responsable de la hipertensión, debido a que produce un estrechamiento de las arterias y estimula la liberación de hormonas, que a su vez elevan la presión sanguínea. Los medicamentos contra la presión alta impiden que la ECA rompa a la angiotensina I. De esta manera, posponen la producción de la angiotensina II y preservan la bradicinina, un poderoso vasodilatador, que aumenta el diámetro de las arterias, ampliando de esa manera el espacio disponible para que la sangre circule, diminuyendo así la presión.
Pero con la hemopresina las reacciones se vuelven más complejas. Se supone que este péptido puede actuar directamente como protagonista en los mecanismos de control de la presión arterial, pues sería el impulsor de un relajamiento de las arterias; o indirectamente, desviando la atención hacia sí, a la manera de una especie de señuelo, interactuando con la ECA y rompiéndola (a la hemopresina). La ECA dejaría entonces de actuar sobre la bradicinina y la angiotensina I, que se verían así libres para mantener la presión en un nivel estable.
El equipo del ICB ingresó a la senda que llevaría a esos resultados hace tres años, cuando los investigadores empezaron a estudiar el modo por el cual dos enzimas, la thimet-oligopeptidasa y la neurolisina, degradan péptidos. Inactivadas, ambas enzimas fueron utilizadas como carnada para otros péptidos del cerebro de ratones – en el cerebro hay mayor diversidad de péptidos. Luego los investigadores filtraron las moléculas conectadas – complejos de enzima y péptido -, dejando de lado a aquéllas que permanecían aisladas. En la etapa siguiente, el Laboratorio de Espectrometría de Masas del Instituto de Química de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) secuenció 16 péptidos, que aparecieron conectados a las enzimas. De los tres ya sintetizados (los otros 13 se encuentran a la espera de estudios más profundos), dos no constituían ninguna novedad y fueron descartados.
El potencial hipotensivo del péptido que restó de esa selección solamente se tornó claro cuando fue puesto en contacto con la enzima conversora de angiotensina, la ECA, que también logra romper la bradicinina. La ECA rompió el péptido hasta entonces anónimo 11 veces más rápido que la bradicinina y 6,7 veces más rápido que la angiotensina I – señal de que la hemopresina puede efectivamente actuar en forma indirecta, desviando hacia sí la atención.
Control
El péptido funcionó mejor de lo que se imaginaba en las dos pruebas por las que pasó, con ratones anestesiados y no anestesiados. En un trabajo llevado a cabo conjuntamente con la Unicamp y el Instituto del Corazón (Incor) de la Facultad de Medicina de la USP, una dosis de hemopresina cien veces menor que la de bradicinina, aplicada en la vena femoral izquierda de ratones anestesiados, provocó la misma reducción de la presión arterial.
Con ratones no anestesiados, la potencia de la hemopresina es diez veces menor que la de la bradicinina – un indicador de que el sistema nervioso central regula la acción de la hemopresina de una manera diferente que la observada con la otra molécula. “Confirmamos el control del sistema nervioso central mediante la desactivación del nervio vago en animales no anestesiados, que volvió a la hemopresina tan potente como la bradicinina en la reducción de la presión arterial”, observa el investigador.
El equipo de la USP formuló una solicitud de patente de la hemopresina, de manera tal de evitar que alguna empresa extranjera se quede con los dividendos del descubrimiento, tal como sucedió con la bradicinina. “Esperamos que esta vez la historia sea diferente”, dice Ferro.
EL PROYECTO
Bases Moleculares y Celulares de la Biología de las Peptidasas
Modalidad
Línea regular de auxilio a la investigación
Coordinador
Emer Suavinho Ferro – ICB/ USP
Inversión
R$ 509.849,14
