Por razones poco claras, la enfermedad de Alzheimer, la forma más común de demencia, es dos veces más frecuente en las mujeres que en los varones. En enero, un artículo publicado en la revista Molecular Psychiatry presentó una posible explicación de esta diferencia. En dicho trabajo, un grupo internacional de investigadores que entre sus miembros cuenta con varios brasileños, analizó el desempeño cognitivo y los compuestos hallados en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo de 125 hombres y mujeres de Brasil y Estados Unidos. Los resultados sugieren que uno de los probables factores detrás de la disparidad de índices del problema serían dos moléculas: la carnitina y una de sus formas modificadas, L-acetil-carnitina (LAC), cuyos niveles en sangre en las personas con demencia son más bajos que en las sanas.
Resultado de la combinación de dos aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas), la carnitina se obtiene mediante la ingesta de carnes, pescados y productos lácteos y, en menor proporción, es producida naturalmente por el propio organismo. La mayor parte se almacena en los músculos y un pequeño porcentaje circulante en el torrente sanguíneo ‒la carnitina libre‒ sirve como reserva para los tejidos.
En las células, parte de la carnitina se transforma en LAC y desempeña varias funciones importantes. Una de ellas consiste en transportar un tipo específico de grasas ‒los ácidos grasos de cadena larga, como el omega-3, presente en el pescado, y el omega-9, en el aceite de oliva‒ hasta las mitocondrias, la central energética de las células, en donde se convierte en combustible celular. La LAC también regula la actividad de los genes que codifican las proteínas asociadas a la formación de conexiones (sinapsis) entre las neuronas, principalmente en el hipocampo, un área del cerebro vinculada al desarrollo de la memoria que se ve comprometida en el alzhéimer, y forma parte de la composición de la acetilcolina, un mensajero químico (neurotransmisor) esencial para la memoria y el aprendizaje. Además, también ayuda a las mitocondrias a deshacerse de los compuestos tóxicos.
La medición de los niveles de LAC y carnitina en la sangre de los participantes reveló que tanto la primera como la segunda disminuyen a medida que avanza el deterioro cognitivo. La concentración de LAC promedio en varones y mujeres fue de 9,5 micromoles por litro de sangre (µmol/l) en las personas sin deterioro cognitivo, de 8,4 µmol/l en las que presentan un leve deterioro cognitivo y 7,9 µmol/l en los pacientes con diagnóstico de alzhéimer.
En cambio, la carnitina, que se recicla en las mitocondrias y retorna a la sangre tras la transformación de los lípidos en energía, se comportó de una manera diferente. En las mujeres, el nivel promedio disminuyó de 39,3 µmol/l en las sanas a 36 µmol/l en las que el declive cognitivo era leve y a 31,3 µmol/l en las que padecían alzhéimer. Los varones presentaban niveles más bajos de carnitina y no se registraron variaciones entre la concentración media en los sanos y en los que presentaban deterioro cognitivo. Según los autores, este hallazgo sugiere que las mujeres con riesgo de desarrollar demencia presentan un estadio más avanzado de disfunción mitocondrial que los varones en la misma situación.
Las alteraciones hormonales que sobrevienen tras la menopausia pueden desequilibrar el metabolismo y afectar el cerebro
Los resultados obtenidos para los 75 brasileños fueron similares a los observados en los 50 estadounidenses que participaron del estudio, coordinado por la neurocientífica Carla Nasca, de la Universidad de Nueva York (EE. UU.), y los neurocientíficos brasileños Mychael Lourenço, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), y Fernanda De Felice, de la UFRJ, el Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (Idor) y la Universidad Queen, de Canadá.
“Estas alteraciones en la carnitina libre y en la LAC pueden reflejar cambios en el metabolismo de las mitocondrias en todo el organismo”, dice De Felice, a quien años atrás, el neurocientífico Bruce McEwen (1938-2020), por entonces en la Universidad Rockefeller, convenció de que investigara el rol de estas moléculas en la enfermedad de Alzheimer: ella estudiaba su efecto en la depresión.
En aquel entonces, los experimentos con roedores y monos habían demostrado que los cambios en el funcionamiento de las mitocondrias podrían estar asociados a los daños observados en el mal de Alzheimer. En simultáneo, otros trabajos previos del equipo de Nasca habían apuntado que el aumento de los niveles de LAC mejoraba el desempeño de los ratones en las pruebas cognitivas al activar genes que propiciaban la formación de nuevas sinapsis. Los roedores con bajos niveles de LAC en el cerebro y en la sangre registraban resultados peores en esas pruebas. “El papel de la LAC en el desarrollo de alteraciones epigenéticas [que cambian la expresión génica, pero no modifican el ADN] es de especial interés para la salud de las sinapsis”, dice Lourenço.
“Estas evidencias deben orientar los estudios para investigar los cambios metabólicos femeninos, como los que se producen después de la menopausia”, dice el biomédico Ricardo Lima-Filho, coautor del estudio publicado en Molecular Psychiatry. Las mujeres de ambos grupos tenían 55 años o más, y todas excepto una, ya habían pasado por la menopausia. “Hasta ahora hemos estudiado poco si ciertas patologías afectan a las mujeres de forma diferente que a los varones. Hay varias hipótesis sobre cómo los cambios metabólicos pueden ser uno de los factores ocultos detrás de estas diferencias en el caso del alzhéimer”, añade el investigador, quien realiza un posdoctorado en la UFRJ bajo la supervisión de Lourenço.
El grupo sospecha que las alteraciones hormonales que sobrevienen tras la menopausia desequilibran el metabolismo de los lípidos y la disponibilidad de carnitina y LAC, con posibles impactos en el cerebro. “Pretendemos explorar el mecanismo subyacente en experimentos con animales”, dice Lourenço.
Para el neurólogo Paulo Bertolucci, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), una mejor comprensión del impacto metabólico en la enfermedad puede allanar el camino hacia el desarrollo de nuevas estrategias preventivas y terapéuticas. “Estos compuestos actúan de diversas formas, con efectos más o menos específicos en el caso del alzhéimer. Por ello, lo más razonable no es pensar en la administración de cápsulas de LAC, sino promover una alimentación que aporte estos nutrientes en forma natural”, explica.
Este artículo salió publicado con el título “El alzhéimer y las mujeres” en la edición impresa n° 349 de marzo de 2025.
Artículo científico
BIGIO, B. et al. Sex differences in mitochondrial free-carnitine levels in subjects at-risk and with Alzheimer’s disease in two independent study cohorts. Molecular Psychiatry. 7 ene. 2025.
