De por sí no es fácil establecer una conexión entre una mutación y un problema clínico. Y más difícil aún es probar la conexión de una alteración genética con más de una patología. En un trabajo publicado en septiembre pasado en la edición electrónica de la revista American Journal of Human Genetics, científicos de la Universidad de São Paulo (USP) muestran que una mutación en el gen VAP-B, presente en el cromosoma humano 20, puede causar tres diferentes tipos de enfermedades degenerativas en las neuronas motoras: atrofia espinal progresiva tardía, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y una de las formas atípicas de esclerosis lateral amiotrófica, la ELA8.
La disfunción del gen se detectó en 34 individuos, pertenecientes a siete familias: 16 personas tenían atrofia espinal, 15 presentaban ELA8 y 3 manifestaban la forma clásica de ELA. “Aún no sabemos por qué la mutación provoca diferentes patologías”, afirma la genetista Mayana Zatz, coordinadora de las investigaciones que desembocaron en el artículo científico, cargo que ocupa también en el Centro de Estudios del Genoma Humano de la USP, uno de los diez Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) financiados por la FAPESP. “Es posible que otros genes tengan una acción protectora o agravante con relación al efecto de la alteración en el VAP-B”, dice Agnes Nishimura, alumna de doctorado y autora principal del artículo.
Las tres enfermedades son parecidas y en ciertos aspectos se confunden. La semejanza quizá se deba al descubrimiento de que la mutación del gen VAP-B puede ser la causa de las anomalías. De manera genérica, se las clasificadas bajo el amplio paraguas de las llamadas enfermedades de las neuronas motoras. Son lesiones que afectan a las células del cerebro y/o de la medula espinal especializadas en enviar impulsos eléctricos hacia los músculos.
Éstos se contraen o se relajan debido a la acción de comandos transmitidos por las neuronas motoras superiores (cerebro) e inferiores (medula espinal). Si ese grupo de células se degenera, como sucede en mayor o menor medida en las tres enfermedades, los músculos se debilitan y quedan rígidos. Es como que neuronas y músculos dejan de conversar. De acuerdo con la ubicación y la velocidad de progresión de la lesión, los pacientes pierden la capacidad de mover partes del cuerpo.
Con el tiempo, deben recurrir a sillones de ruedas y a camas especiales, al margen de requerir de la compañía constante de alguien para ayudarlos. Cuando se acerca el final de la vida, algunos pueden incluso perder el dominio de la voz y de la capacidad de masticar alimentos. La dificultad para respirar sin no es con la ayuda de aparatos es en general la causa de muerte. Los sentidos del tacto, olfato, vista, gusto y oído no suelen ser afectado por ocasión de estas enfermedades. La capacidad intelectual también se preserva. El físico inglés Stephen Hawking, que sufre de una forma atípica de ELA, constituye la mejor prueba de ello.
En la forma tradicional de ELA, la más común de las tres enfermedades, las lesiones afectan las células nerviosas del cerebro y de la medula espinal, y los dolores y las restricciones de movimientos tienden a generalizarse por todo el cuerpo del paciente. De dos a cincos años es el tiempo máximo de vida del paciente luego de la aparición de los primeros síntomas, en general después de los 40 años de edad. Alrededor del 90% de los casos típicos de ELA no son hereditarios. El otro 10% corresponde a casos familiares, como los que fueron objeto del trabajo de los investigadores brasileños: pueden transmitirse de los padres a los hijos.
Al margen de la mutación encontrada ahora en el VAP-B, alteraciones en otros tres genes están aparentemente ligados a la enfermedad. Aunque es igualmente fatal como la ELA clásica, la forma atípica de esclerosis lateral amiotrófica estudiada en la USP, la ELA8, se desarrolla de manera mucho más lenta. “Los pacientes conviven con la enfermedad por décadas”, dice el biólogo Miguel Mitne-Neto, otro autor del estudio que encontró la mutación en el gen VAP-B. La atrofia espinal progresiva tardía es producto exclusivamente de lesiones en las neuronas motoras responsables de la inervación de los músculos. La forma infantil es relativamente común. La tardía, muy rara. Los síntomas aparecen más o menos a los 50 años y la evolución es lenta. Al igual que la ELA8, la atrofia espinal es hereditaria.
El ancestro portugués
El hallazgo de la alteración genética fue un trabajo que se extendió por dos años. Los investigadores hicieron análisis clínicos y de ADN en decenas de personas de las siete familias con miembros afectados por las enfermedades, que se encontraban dispersas por los estados de Minas Gerais, Río de Janeiro, el Distrito Federal y São Paulo. Algunos pacientes buscaron espontáneamente el Centro de Estudios del Genoma Humano, conocido por realizar trabajos con síndromes degenerativos. “Vi en el diario un artículo sobre el centro y fui a São Paulo”, comenta Lecy Gonçalves de Souza, 62 años, habitante de Niterói, Río de Janeiro, que hace casi tres décadas tiene ELA8.
Otros individuos recibieron la visita en sus hogares. Los científicos también intentaron reconstituir el árbol genealógico de cada uno de los clanes y también establecer su eventual relación de parentesco. Pese que no fue posible comprobar la conexión biológica entre todas las familias, la historia de esos individuos parece apuntar la existencia de un ancestro común, de origen portugués, que vivió en el territorio de Minas Gerais hace más de un siglo. “Nuestras informaciones indican que, en el transcurso de ocho generaciones, esas familias tuvieron 1.300 personas sanas y más de 200 casos de enfermedades neurodegenerativas”, comenta Mayana.
El gen VAP-B controla la producción de una proteína homónima implicada en el transporte de sustancias en el interior de las células. Si es blanco de una mutación, ha de inducir la síntesis de formas anormales de la proteína. El equipo de la USP sospecha que las versiones alteradas de la VAP-B pueden acumularse dentro de las células, como si fueran micronódulos, y ocasionar la muerte de neuronas motoras. Esta idea es aún una hipótesis, pero cuenta con el apoyo de experimentos realizados con tejido humano y de ratones por Paul Skehel, de la Universidad de Edimburgo, Escocia, colaborador del equipo de la USP.
Además de alojarse en el hombre, este gen está presente en otros organismos como las moscas, los roedores y las levaduras. Esta particularidad ha de ayudar en la búsqueda de más datos sobre los mecanismos biológicos que provocan trastornos neuromusculares. “Nuestros colegas británicos pretenden engendrar ratones transgénicos que funcionan como modelo de las enfermedades”, dice Agnes. Científicos de la Universidad de California con sede en Los Angeles, que colaboran con los brasileños, pretenden hacer lo propio con la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster).
El Proyecto
Centro de Estudios del Genoma Humano
Modalidad
Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid)
Coordinadora
Mayana Zatz – USP
Inversión
R$ 1.000.000,00 por año
