El Centro de Toxinología Aplicada (CAT) del Instituto Butantan ha registrado en el Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI) la patente del principio activo de un prototipo molecular que será utilizado en la producción de un fármaco con propiedades antihipertensivas. Bautizado con el nombre genérico de Evasin (endogenous vasopeptidase inhibitor), el nuevo medicamento tiene potencial para competir con el Captopril, un antihipertensivo producido por Squibb, que garantiza a esa industria farmacéutica multinacional una facturación anual mundial estimada en 5 mil millones de dólares. La patente también será registrada en Estados Unidos, Japón y la Unión Europea (UE).
La expectativa indica que el Evasin estará disponible para los individuos hipertensos en los próximos años. “Ahora iniciaremos las pruebas preclínicas y clínicas”, anunció Antonio Martins de Camargo, director del CAT. Para el desarrollo del Evasin, el centro tendrá como socio al Consorcio Farmacéutico Nacional (Coinfar), integrado por los laboratorios Biolab-Sanus, Biosintética y União Química. “La iniciativa privada tiene la flexibilidad y agilidad necesarias para llevar adelante un proyecto como éste, ya que las instituciones públicas no tienen cultura de mercado”, dice Camargo.
El CAT es uno de los diez Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids) calificados por la FAPESP y la asociación con la industria farmacéutica para el desarrollo del nuevo medicamento atiende uno de los principales requisitos del programa, que es el de acercar las actividades académicas de investigación al mercado. Antes de su registro en el INPI, la FAPESP evaluó la patente del Evasin por medio del Programa de Apoyo a la Propiedad Intelectual (PAPI/Nuplitec). “Nuestra asesoría entendió que este fármaco tiene un gran potencial de mercado”, dijo José Fernando Perez, director científico de la Fundación. “La adhesión de los tres laboratorios muestra que la evaluación estaba correcta.”
La FAPESP apoya a las actividades de investigación del CAT desde septiembre del año pasado, cuando fue lanzado el Programa Cepid. “Pero las investigaciones se iniciaron antes. Entretanto, más del 90% de las inversiones en la investigación del Evasin, tanto en insumos como en becas de posdoctorado, de posgrado y en equipamientos habían sido financiadas por la FAPESP, a través de becas de auxilio”, aclara Camargo.
Titularidad
La titularidad de la patente será de la FAPESP y del consorcio socio (Coinfar), de acuerdo con los término de otorgamiento de la Fundación. Los dividendos provenientes de la venta del producto serán repartidos entre los inventores, el Instituto Butantan, los socios privados y la FAPESP. El consorcio de laboratorios debe correr con los gastos de patentamiento en Brasil y en el exterior, con los recursos para la administración del CAT/Cepid y con las inversiones en infraestructura en los laboratorios de investigación del centro, que serán equipados con recursos de la FAPESP. También está previsto que los socios privados financien los tests clínicos necesarios para el desarrollo del fármaco. La FAPESP se compromete a apoyar las actividades del centro con 3 millones de reales anuales durante un período de hasta 11 años.
Y el Instituto Butantan, así como las demás instituciones que constituyen la sede de los diez Cepids, se hará responsable por el pago de los sueldos de los investigadores y del personal de apoyo, además de ceder las instalaciones, equipamientos y otros materiales para el desarrollo de las investigaciones.Camargo cree que el fármaco podrá llegar al mercado dentro de dos años, ya que, según todo indica, el prototipo molecular, base del Evasin, parece formar parte del sistema endógeno de regulación de la presión arterial de los seres humanos. Eso significa que el propio Evasin podrá ser utilizado como medicamento.
“La desventaja reside en que, por tratarse de un péptido, no podrá ser suministrado por vía oral, pues existe el riesgo de que sea destruido por el estómago, como es el caso de la insulina o de las hormonas del crecimiento. Por lo tanto, deberá ser suministrado a los pacientes en forma inyectable o en spray“, entre otros métodos que están siendo desarrollados por la farmacotécnica moderna para el uso de péptidos como medicamentos, prevé Camargo. No se descarta la posibilidad de que los tests clínicos indiquen otra alternativa para la administración oral del antihipertensivo, que podría obtenerse por modelación molecular y biología molecular. “En este caso, probablemente tendremos como socio al Laboratorio Nacional de Luz Sincrotrón de Campinas”, dice Camargo. “Si adoptamos ese procedimiento, el medicamento solo saldrá al mercado en cinco o seis años”, vaticina.
Acción selectiva
Una gran ventaja del Evasin, cualquiera sea la forma bajo la cual éste llegue a los pacientes, reside en que es un producto natural, con acción selectiva, no es inmunogénico y tiene efecto rolongado. Por cierto, estas características fueron el punto de partida de las investigaciones que llevaron al descubrimiento del nuevo fármaco. “Pretendíamos encontrar este antihipertensivo en la naturaleza, buscando substancias capaces de inhibir la acción de enzimas que revisten los vasos sanguíneos (vasopeptidasas) cuyas disfunciones pueden llevar a la hipertensión arterial, como la enzima conversora de la angiotensina, conocida como ACE, y la endopeptidasa neutra, conocida como EP 24.11.
Esas enzimas son fundamentales para mantener nuestra presión arterial en sus valores normales, controlando la concentración sanguínea de la angiotensina II y la bradicinina, impidiendo así la hipertensión arterial”, explica Camargo. Ya que estas dos substancias son vitales para el organismo, con fuerza para producir un shock cardiocirculatorio o hipertensión arterial y llevar a la muerte, el equipo del CAT apostó a que la naturaleza, a largo de millones de años de evolución, también habría seleccionado inhibidores endógenos de esas enzimas, capaces de mantenerlas a niveles normales, en una especie de acción en defensa de los seres vivos.
La fisiopatología cardiovascular ha encontrado en las últimas décadas respuestas positivas a los problemas de presión arterial, procesos inflamatorios, mecanismos de dolor, procesos alérgicos y asma bronquial, entre tantos otros, durante las investigaciones con venenos de animales. Ya se sabía que, en el transcurso de un proceso de mutación y selección natural, las serpientes desarrollaron “armas” a partir de sustancias endógenas, capaces de actuar sobre enzimas desorganizando el sistema cardiocirculatorio de sus víctimas. Procurando explicar de qué manera el veneno de la yarará mata o paraliza a sus víctimas, en 1948, Gastão Rosenfeld, del Instituto Butantan, llevó al laboratorio de Maurício Rocha e Silva una muestra del veneno de la Bothrops jararaca con el objetivo de estudiar sus efectos en canes.
Los investigadores incubaron el veneno con plasma de perro y de esa reacción surgió una sustancia que contraía fuertemente los intestinos de los cobayos y poseía una intensa acción hipotensora. Esa sustancia no era la histamina, sino un polipéptido al que se denominó bradicinina. Rocha e Silva descubrió que la yarará, al inocular el veneno en su presa para alimentarse o defenderse, le inyecta toxinas que desorganizan el sistema de coagulación y liberan bradicinina, llevando a la hipotensión y al desequilibrio de los diversos sistemas de células y líquidos de la sangre, paralizando o comprometiendo la vida de su presa. Las toxinas de las serpientes, por lo tanto, ponen en evidencia los mecanismos celulares y moleculares manifiestos en las reacciones anafilácticas y alérgicas, entre otros efectos reactivos del organismo.
Millones de dólares
Posteriormente, en la década del 60, Sérgio Ferreira, ex alumno de Rocha e Silva, constató que la hipotensión provocada por la liberación de la bradicinina en la sangre de la víctima es potencializada por acción de pequeñas toxinas encontradas en grandes cantidades en el veneno de la yarará. Esas pequeñas toxinas, denominadas péptidos potenciadores de la bradicinina o BPPs, fueron aisladas por Ferreira y sus colaboradores y llevadas por éste al Imperial College de Londres, permitiendo que el científico inglés John Vane (ganador del premio Nobel) llegara al prototipo molecular que daría origen al multimillonario captropil, de Squibb, el primero de una serie de antihipertensivos utilizados por millones de personas. Desde entonces, las industrias farmacéuticas de todo el mundo pasaron a invertir millones de dólares en el desarrollo de drogas antihipertensivas.
“El mérito de ese descubrimiento quedó casi todo para los ingleses y americanos”, cuenta Camargo. “Todos saben que la hipertensión es un mal que afecta a gran parte de la humanidad, sobre todo a los más viejos, pero pocos saben que el medicamento antihipertensivo más utilizado en el mundo partió de investigaciones iniciadas en Brasil hace 50 años .”
El equipo de investigadores del CAT retomó el camino andado por Rocha e Silva e Ferreira. Identificaron, por biología molecular, una proteína precursora de los BPPs en la glándula en la cual se forma el veneno de la Bothrops jararaca. “Encontramos siete BPPs y una molécula de la hormona natriurético en una misma proteína, como si fuera un rosario de moléculas antihipertensivas, capaces de causar un shock cardiovascular en la víctima picada por esa serpiente”, describe Camargo. Recientemente, el equipo constató, también vía biología molecular, que esos BPPs no son apenas toxinas, sino forman parte del sistema endógeno de regulación de la presión arterial. La eficacia de esos péptidos fue probada en ratas.
Las investigaciones avanzaron y, en asociación con el Dr. Vincent Dive, del CEA, en Francia, el equipo del CAT concluye que la acción de esos péptidos sintéticos (BPPs), al margen de inhibir las enzimas que revisten los vasos sanguíneos importantes por causar la hipertensión (ACE y EP 24.11), tiene una selectividad para una de las “cabezas” de la enzima conversora de la angiotensina (ACE).
Defensa inmunológica
Esa enzima -ACE-, presente en las paredes de los vasos sanguíneos, es fundamental para mantener nuestra presión arterial. Ella posee dos “cabezas” activas, identificadas como C y N. Esas dos “cabezas” pueden generar la angiotensina II y, consecuentemente, producir hipertensión. El cuadro se agrava porque tanto la ACE como la EP 24.11 pueden desactivar la bradicinina, sustancia hipotensiva natural. Mas las dos “cabezas” no iguales. La “cabeça” C es más específica para formar la angiotensina II e desactivar la bradicinina. La “cabeza” N hace lo mismo, pero con menor eficiencia. Pero ésta desempeña otra tarea importante para el organismo, la de desactivar una hormona recientemente descubierta, la AcSDKP, que regula la proliferación de células de sangre responsables por la defensa inmunológica. Ni el Captopril ni sus derivados modernos son capaces de distinguir entre las “cabezas” C y N, inhibiendo a ambas cabezas por igual.
Su uso prolongado puede producir alteraciones en las células sanguíneas. Dar en el blanco, es decir, en la “cabeza” C, con antihipertensivos selectivos, seguros y más eficientes, ha sido uno de los grandes desafíos de la industria farmacéutica multinacional. El Evasin tiene esa característica: es un medicamento selectivo para la “cabeza” C de la ACE, y además desactiva la EP 24.11. La patente registrada garantiza a los titulares también el derecho sobre los BPPs endógenos y sus derivados, denominados Evasins, que poseen mayor selectividad para la “cabeza” C de la enzima conversora de la angiotensina (ACE).
Recreación de la naturaleza
Además de Camargo, integran el grupo del CAT en este proyecto, entre otros investigadores, las posdoctorandas Miriam Hayahi, Fernanda Portaro, la maestranda Danielle Yanzer y la alumna de iniciación científica Alessandra Murbach, todas becarias de la FAPESP. “Encontramos en la naturaleza la sustancia que posee las propiedades de los nuevos antihipertensivos que las multinacionales farmacéuticas buscan”, explica Carmargo.
“El camino adoptado por el equipo del CAT fue diferente al utilizado por la industria norteamericana Millenium, que intenta llegar a los modernos antihipertensivos utilizando informaciones genómicas y química combinatoria. Estamos utilizando, con esa misma finalidad, no la recreación de la naturaleza hecha por el hombre, lo que puede ser altamente frustrante, sino que intentamos descubrir los caminos que la propia naturaleza utilizó”, afirma Camargo.
Para el director científico de la FAPESP, las perspectivas que se abren con el registro de la patente del Evasin “constituyen un comienzo auspicioso” para el Cepid. “Esto demuestra que este modelo de asociación brinda un fuerte estímulo a la interacción con el sector privado. El proyecto CAT/Cepid tendrá especial éxito en las relaciones entre el sector académico y la industria farmacéutica nacional, tradicionalmente desmovilizada para este tipo de relación”, dice Perez.
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