Léo Ramos Chaves/Revista Pesquisa FAPESPMaurício Nogueira, un estudioso del dengue desde hace casi 20 años y que ya contrajo tres veces la enfermedadLéo Ramos Chaves/Revista Pesquisa FAPESP
El médico y virólogo Maurício Lacerda Nogueira conoce el dengue en profundidad. Desde hace casi dos décadas estudia la evolución del virus causante de la enfermedad que, cada tanto, provoca epidemias en Brasil y deja cientos de miles de personas postradas y con dolores corporales durante varios días. Él mismo ha contraído el dengue en tres oportunidades. “Me he sentido pésimo”, comenta.
Natural de Jaboticabal, en el interior del estado de São Paulo, Lacerda Nogueira se graduó como médico en la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), donde también obtuvo su maestría y su doctorado. En 2004, se mudó a São José do Rio Preto, una ciudad del interior paulista en donde el dengue y otras enfermedades transmitidas por el mosquito Aedes aegypti son endémicas.
Una vez allí, estableció en la Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp) uno de los laboratorios de la Red de Diversidad Genética del Virus, financiada por la FAPESP, e investigó los factores que conducen al desarrollo de cuadros graves de dengue y cómo evoluciona la inmunidad tras la infección. Recientemente, coordinó en la Famerp uno de los centros que evaluó la eficacia de la fórmula de una candidata a vacuna contra el dengue desarrollada por el Instituto Butantan llamada Butantan-DV.
En una entrevista concedida por videollamada el día31 de enero, Nogueira habló de la efectividad de las distintas vacunas disponibles contra el dengue y advirtió sobre el riesgo de que la epidemia actual sea la mayor que haya vivido el país. A continuación pueden leerse los tramos principales.
En enero se registraron 232.000 casos sospechosos de dengue, dos veces y media más que en enero de 2023. ¿Qué cabe esperar para los meses venideros?
Se espera un aumento significativo de los casos hasta el mes de abril. En los últimos 20 años, el pico de los casos se produce entre finales de marzo y mediados de mayo. Luego de eso, descienden abruptamente con la llegada del primer frente frío. Quizá este sea el año con mayor número de casos sospechosos y probablemente confirmados en la historia de Brasil.
Durante el primer mes del año hubo 15 muertes confirmadas a causa del dengue, mientras que en enero de 2023 fueron 61. ¿La enfermedad es menos letal este año?
Es difícil saberlo. En Brasil, el comportamiento del dengue es diferente al que se observa en Singapur, por ejemplo, que es una isla. Allí, la epidemia se manifiesta de una forma más homogénea. Aquí ocurren fenómenos distintos simultáneamente. En Belo Horizonte hay una circulación intensa de los serotipos 1 y 2 del virus. En el interior de Sao Paulo, una región densamente poblada, además de los serotipos 1 y 2 tenemos muchos casos de chikunguña, cuyos síntomas clínicos son similares a los del dengue y contribuye a que los datos sean confusos. En algunas regiones del país, el virus circulante del serotipo 2 es un linaje cosmopolita, mientras que en São Paulo, la variedad es asiático-americana. También hay informes de la aparición del serotipo 3 en algunos lugares. Además de esta complejidad, hay preocupación por el relativo silencio al respecto de algunos estados del nordeste, que históricamente se han visto muy afectados por el dengue. Si el brote que se está produciendo en parte del país llega a esos estados, estaremos ante una tormenta perfecta.
¿Es posible distinguir los síntomas del dengue de los de la fiebre chikunguña?
Clínicamente es casi imposible [el médico no puede determinar cuál es la enfermedad basándose en los síntomas que presenta el paciente]. Es tan difícil diferenciarlas que la Organización Mundial de la Salud, la OMS, recomienda tratar a los casos sospechosos de una y otra como si fueran dengue.
¿Por qué?
Porque el dengue mata. Y mata rápidamente. En cambio, la chikunguña evoluciona lentamente y rara vez es fatal. La mortalidad por dengue es mucho menor si los casos son identificados y tratados en forma temprana. Y Brasil tiene una larga trayectoria de hacerlo bien. Pero esto lleva a que todo acabe notificándose como dengue.
¿Qué puede significar la circulación simultánea de cuatro serotipos de dengue? ¿Podría haber más casos graves?
Vamos hacia un cuadro hiperendémico, con la circulación simultánea de los cuatro serotipos del virus. Ya lo hemos vivido entre 2007 y 2010, pero no de forma agresiva, con cada uno de los serotipos predominando en una región diferente y, como máximo, con dos circulando al mismo tiempo. La excepción fue Manaos, donde en 2010 o 2011 se produjo una epidemia con los cuatro serotipos.
Léo Ramos Chaves/Revista Pesquisa FAPESPUn técnico del Laboratorio de Investigaciones en Virología de la Famerp realiza pruebas rápidas de detección del dengueLéo Ramos Chaves/Revista Pesquisa FAPESP
¿Cuáles son las consecuencias de un cuadro hiperendémico?
Las infecciones sucesivas por serotipos diferentes propician la aparición del dengue grave, anteriormente llamado hemorrágico. En los primeros seis meses posteriores a la infección con un serotipo, el organismo adquiere protección contra todos, debido a los anticuerpos inespecíficos que siguen circulando en la sangre. Entre los nueve meses y los dos años posteriores, el nivel de estos anticuerpos decae y facilita las infecciones causadas por otros serotipos. A este fenómeno se lo denomina facilitación mediada por anticuerpos, o ADE, en la jerga específica (acrónimo en inglés por antibody dependent enhancement), y contribuye a la aparición del dengue grave. Al cabo de dos años, la infección previa no protege ni agrava una ulterior. Las consecuencias de la circulación simultánea de los cuatro serotipos dependen de su dinámica. En São José do Rio Preto, tuvimos una epidemia de dengue tipo 2 en 2019. En 2022 y 2023, de dengue tipo 1. Si este año apareciera el serotipo 3, se correrá gran riesgo de que haya más casos de dengue hemorrágico.
El tratamiento del dengue es paliativo, con hidratación y medicamentos para la fiebre y los dolores. ¿Por qué es importante la hidratación?
Su importancia se debe a la extravasación vascular. La enfermedad incrementa la permeabilidad vascular, parte del líquido escapa del sistema circulatorio y se acumula en los tejidos. Esto puede provocar lo que se conoce como choque o shock hipovolémico. Al haber un volumen de sangre menor, el corazón es incapaz de bombearla en cantidad suficiente a los órganos que comienzan a fallar.
¿Los distintos serotipos se diferencian en cuanto a su gravedad?
Así es, el linaje asiático-americano del serotipo 2, circulante en Brasil, es más agresivo que el linaje americano, que existió aquí en el pasado. El serotipo 4 suele ser menos agresivo. Este es el panorama general. Ahora bien, si un individuo es infectado por el virus 4 inmediatamente después de una infección con el serotipo 2, puede sobrevenir ADE y su cuadro puede agravarse. Una infección causada por el serotipo 4 en un paciente obeso o con diabetes también puede ser grave. Desde el punto de vista de la salud pública, es importante saber qué linaje está circulando. En cuanto al cuidado del paciente, el dengue es el dengue, y el médico debe atenderlo conforme a los protocolos de tratamiento pertinentes.
La vacuna Butantan-DV protege contra los serotipos 1 y 2, pero no sabemos cómo funciona contra el 3 y el 4, que no han circulado en los últimos años. ¿Todavía es posible tratar de medir su eficacia contra estos serotipos antes de que concluyan los estudios?
No lo creo. El número de personas a las que se les está haciendo un seguimiento actualmente es pequeño. Como investigador, no veo cuál sería el problema con los serotipos 3 y 4. La vacuna del Butantan se formuló con virus vivos atenuados. Los virus de los serotipos 1, 3 y 4 que se utilizaron para ello fueron sometidos a deleciones genéticas que disminuyen su capacidad de reproducción. Como dicha deleción no mermó la capacidad de reproducción del serotipo 2, se recurrió a otra estrategia: se introdujeron genes del serotipo 2 en el virus del serotipo 4, con baja capacidad de reproducción. Cuando se examinan los datos de los estudios en animales y humanos, se observa que los cuatro componentes se multiplican en el organismo, estimulando la activación del sistema inmunitario. Esto no sucede con las otras dos vacunas cuyo uso fue aprobado en el país. En la vacuna denominada Dengvaxia, de la empresa farmacéutica Sanofi, solamente se multiplica el componente del serotipo 4. En la vacuna Qdenga, de Takeda, solo el componente del serotipo 2 y, quizá, del 1. El compuesto inmunizante de Sanofi no protege contra los serotipos 1 y 2, así como el de Takeda no protege a los niños contra el serotipo 3 [esto probablemente se debe a que cada vacuna utiliza una tecnología diferente]. Retomando el caso de la Butantan-DV, el componente más débil sería el del dengue tipo 2. Así y todo, la protección contra este serotipo fue excelente. No hay motivos para suponer que la protección contra los tipos 3 y 4 del dengue sea peor. Es una hipótesis. De ahí a que las agencias reguladoras acepten los resultados es algo que tendrá que afrontar el Butantan.
¿Cómo puede evaluarse la eficacia contra los serotipos 3 y 4?
Existen dos posibilidades. La firma Merck Sharp & Dohme, que tiene una vacuna casi idéntica a la del Butantan, está llevando a cabo un estudio clínico de fase III en Asia, donde circulan los subtipos 3 y 4. Esto podría llevar un tiempo. Otra opción son los ensayos de desafío en humanos. En ellos, se administra la vacuna a voluntarios que posteriormente son expuestos al virus. El grupo de Anna Durbin, de la Universidad Johns Hopkins, en Estados Unidos, están realizando este tipo de pruebas. Si los organismos reguladores aceptan los datos, la vacuna del Butantan podría dar paso a una rápida concesión de licencias.
¿La vacuna Butantan-DV complementará el rol que cumplen las dos vacunas en uso en el país o competirá con ellas?
Creo que no competirán entre sí. Los datos disponibles hasta ahora sugieren que la vacuna del Butantan es superior a las otras. Brasil tiene 200 millones de habitantes. No se puede producir esta cantidad de vacunas en un año. Ni siquiera Takeda estaría en condiciones de proveerlas. Es necesario implementar estrategias inteligentes para inmunizar a la mayor cantidad posible de personas en un plazo adecuado y con los recursos disponibles.
Está previsto que este año lleguen 5 millones de dosis de Qdenga, que servirían para inmunizar a 2,5 millones de personas. ¿Cuál sería el impacto sobre la epidemia?
En primer lugar está el impacto individual, que es innegable. Esos 2,5 millones de individuos que reciban la vacuna estarían protegidos. No obstante, en términos de salud pública, esto es el 1 % de la población brasileña y no tendría gran impacto sobre la epidemia en curso. Me preocupa la falta de protección de la vacuna de Takeda contra el serotipo 3 del dengue. Eventualmente, podríamos estar ante una situación similar a la de Sanofi.
¿Qué puede llegar a ocurrir?
La vacuna Dengvaxia, de Sanofi, funcionó como primera infección en los niños que nunca habían contraído dengue. A posteriori, cuando se infectaban con el serotipo 2, desarrollaban dengue grave. Es por eso que su uso se recomendó solo para aquellos que ya habían tenido la enfermedad. En este caso, la vacuna es eficiente y funciona como refuerzo. En el caso de Qdenga, hay signos preocupantes en presencia del dengue de tipo 3, que incluyen falta de eficacia e incremento de los casos. En su momento, un comité de expertos de la Sociedad Brasileña de Medicina Tropical [SBMT], del cual formé parte, no recomendó el uso de la Qdenga en el Sistema Único de Salud [SUS]. Cuando la SBMT formuló la recomendación no sabíamos cuál sería la estrategia de vacunación. El Ministerio de Salud [MS] optó por aplicar la vacuna en adolescentes, una franja de la población que no suele presentar problemas. Es una estrategia inteligente. El problema se produce con los niños. Un estudio publicado en 2022 sugiere que, en ellos, la vacuna no protege contra la infección con el virus del serotipo 3. Pero en dicho estudio, el número de casos del serotipo 3 era muy pequeño, como así también el porcentaje de individuos que no habían tenido dengue previamente. Ello reduce la confiabilidad estadística de los resultados asociados a ese serotipo. El grupo de expertos de la OMS que evaluó la vacuna no lo consideró un problema y recomendó su utilización en una franja etaria más alta, los adolescentes, la misma recomendación que hizo MS. La vacuna Qdenga es buena, tiene potencial para utilizarse en el sistema de salud. La de Sanofi también lo tiene.
Si se aprueba la vacuna del Butantan probablemente haya un gran cambio en el escenario de la enfermedad, porque aparentemente es superior a las otras
Pero no ha sido aceptada.
No lo fue. Se aprobó su uso individual para las personas que ya han tenido dengue. Una complicación adicional es que debe administrarse en tres dosis. Todas estas vacunas son potencialmente utilizables en el SUS. Pero hay que utilizarlas de manera inteligente, sin exponer a las personas a riesgos eventuales. No podemos correr riesgos.
¿Cuántas personas deberían vacunarse para que se observe un efecto protector en caso de epidemia?
Para saberlo hace falta más información. Hay un impacto fundamental que es el individual. Los individuos vacunados tendrán un 80 % menos de riesgo de enfermarse. Esto es maravilloso. Yo ya tuve dengue en tres oportunidades. Es una enfermedad terrible. No tuve la forma grave ni llegaron a internarme. Pero me sentía pésimo. Si en su momento hubiera podido vacunarme habría sido bueno. Hubiera evitado una enfermedad que causa un enorme impacto personal y un costo económico indirecto que en Brasil no solemos dimensionar. A nivel mundial, son millones de personas que faltan a su trabajo hasta cinco días todos los años.
No hay vacunas para todos en el SUS, pero sí en el sector privado. ¿Los que pueden pagarla deben vacunarse?
Se trata de una decisión individual, que debe tomarse consultando al médico.
Un artículo de revisión publicado en 2022 en la revista BioDrugs enumeraba siete compuestos candidatos a vacuna contra el dengue. Los tres más prometedores eran los de Sanofi, Takeda y el Instituto Butantan. ¿Hay otros en el horizonte?
Hay varios, en las fases previas a las pruebas. De momento, el gran cambio debería producirse si se autoriza el licenciamiento de la vacuna del Butantan, porque aparentemente, es muy superior a las otras.
Al no haber vacunas para todos, la solución pasa por controlar al vector, algo que Brasil hizo hasta mediados del siglo pasado. ¿Es posible hacerlo nuevamente?
Hoy en día es imposible repetir las estrategias de erradicación del vector que se utilizaron en el pasado. Dos de los procedimientos que se llevaron a cabo hasta mediados del siglo XX no serían aceptados. El primero fue la estrategia de imponer acciones, por las buenas o por las malas, adoptada en las campañas para erradicar los focos de cría del mosquito Aedes aegypti. El agente sanitario ingresaba a tu casa contigo, sin ti o a pesar de ti. El mérito de ello para la salud pública es discutible, pero hoy en día no sería aceptado por la sociedad. El segundo era la utilización de insecticidas piretroides y otros productos muy tóxicos, lo que ya tampoco sería aceptable. Desde que resurgieron las epidemias de dengue en Brasil, venimos hablando del control del vector. Hemos ideado varias estrategias, pero no hemos tenido éxito. Empero, hay algo que parece tener posibilidades: controlar la capacidad vectorial.
¿De qué se trata?
Hablamos de la capacidad del mosquito para transmitir la enfermedad. No se trata de erradicar al mosquito, sino de reducir su capacidad de transmitir el virus. Se han hecho intentos con la liberación en la naturaleza de mosquitos infectados con una bacteria del género Wolbachia. Esta bacteria coloniza el tracto digestivo del mosquito e impide que los virus del dengue, el Zika, el chikunguña y la fiebre amarilla infecten las células de sus intestinos y se multipliquen. Al no poder multiplicarse, los virus no llegan en gran cantidad a las glándulas salivales del insecto, desde donde se inyectan cuando ellos pican. Así, la transmisión se interrumpe. Una de sus ventajas es que cuando el mosquito se reproduce libremente en la naturaleza, transmite las bacterias a su prole. Existe una gran inversión que está llevando a cabo World Mosquito Program, una iniciativa mundial que ha intentado utilizar los mosquitos infectados con Wolbachia. La Fundación Oswaldo Cruz [Fiocruz] y el MS también han invertido bastante. Hay algunos datos de estudios preliminares que han demostrado una buena efectividad, pero aún no disponemos de los resultados de un gran estudio controlado que se está llevando a cabo en los municipios de Belo Horizonte, Contagem y Betim, en el estado de Minas Gerais.
¿Cómo se está realizando este estudio?
Hemos subdividido los municipios de Belo Horizonte, Contagem y Betim en 36 clústeres [conglomerados de personas] y en algunos de ellos estamos liberando mosquitos con Wolbachia y realizando el control habitual del vector. Vamos por el cuarto año de seguimiento, pero solo publicaremos los resultados al finalizar el experimento.
Es una estrategia más.
No disponemos de una bala de plata. Si alguien hace ocho años me hubiera preguntado si el dengue podría controlarse, mi respuesta hubiera sido pesimista. Ahora soy extremadamente optimista.
¿Qué ha cambiado?
Hoy disponemos de un trípode para combatir el dengue. Existen dos vacunas aprobadas que, a pesar de sus limitaciones, si se utilizan bien, constituyen excelentes herramientas. Tenemos una tercera en camino que quizá sea mejor. La segunda pata del trípode es el uso de mosquitos infectados con Wolbachia, cuya función es reducir la transmisión en forma significativa. La tercera es que hay al menos tres medicamentos antivirales específicos para el dengue en las fases II y III de sus ensayos clínicos.
¿Qué más puede hacerse?
El dengue es una enfermedad que se contrae en el hogar. El cuidado de nuestra casa es responsabilidad de cada uno. No podemos pretender que el Estado se ocupe de nuestro patio. Esto no resolverá todo, pero lo mitigará. Como no es posible controlar una epidemia de dengue, lo que tenemos que hacer ahora que los casos están aumentando es preparar el sistema sanitario para poder atender a los enfermos y concientizar a la población sobre cómo evitar los criaderos de mosquitos.
