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Tecnología

Diagnóstico anticipado

Nuevos tests ayudan en la prevención y el tratamiento de enfermedades hereditarias y en el control de infecciones oportunistas

El descubrimiento con antelación de la posibilidad de aparición de un problema genético o la incidencia de un virus oportunista puede ser la clave para llevar adelante tratamientos adecuados, y en la prevención de enfermedades futuras o de rechazo de órganos en pacientes transplantados. La metodología para ello, que comprende la medición de cargas virales y tests genéticos, hasta hace poco tiempo se restringía a la investigación de laboratorio. Pero ahora está empezando a llegar a la populación a través de la transferencia de la tecnología desarrollada en dos de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids) financiados por la FAPESP a laboratorios especializados en análisis clínicos.

El primero de los Cepids que transfirió este tipo de tecnología es el Centro Antonio Prudente para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, vinculado al Hospital del Cáncer AC Camargo y al Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer, que acordó una sociedad con la empresa Diagnósticos de América (Dasa), responsable de los laboratorios Delboni Auriemo, Lavoisier y Elkis e Furlanetto, de São Paulo, y Lâmina e Bronstein, de Río de Janeiro, además del Laboratorio de la Santa Casa de Curitiba.

Carga viral
Con base en dicho acuerdo, Dasa ha puesto a disposición de la población dos tipos de análisis: uno destinado a la medición de la carga viral de dos tipos de virus -el citomegalovirus (CMV) y el Epstein-Barr virus (EBV), que pueden provocar infecciones en diversos órganos de las personas inmunodeprimidas- y otro para tests genéticos. Los tests para la medición de carga viral tienen por objeto disminuir el rechazo y las posibles complicaciones en pacientes transplantados. En tanto, los tests genéticos se destinan detectar individuos que tienen probabilidades de desarrollar tumores de origen hereditario.El test de carga viral, desarrollado por el grupo del Hospital del Cáncer y el Instituto Ludwig, es diferente que los análisis usuales, que apenas constatan la presencia de los virus.

Con esta nueva metodología es posible no solamente saber si hay o no hay partículas virales, sino también conocer la cantidad de partículas presentes. Esta diferencia puede entenderse mejor con el ejemplo del EBV, presente en un 80% de la población, pero generalmente inactivo en el organismo.No obstante, cuando el individuo portador del EBV queda inmunodeprimido, como producto de enfermedades tales como el cáncer o el Sida, por ejemplo, o porque pasó por un transplante que lo obliga a un tratamiento con drogas tendiente a reducir los niveles de rechazo del órgano transplantado, este virus puede multiplicarse en el organismo, provocando infecciones que pueden ser fatales si no se las detecta a tiempo.

De acuerdo con André Luiz Vettore, coordinador del laboratorio de genética del cáncer del Instituto Ludwig, la eficiencia de este análisis radica en la medición de la carga viral, pues revelan si ésta se está incrementando o no. “Si un paciente con determinada carga viral pasa por un transplante y esta carga continúa siendo igual, monitoreada a cortos intervalos de tiempo, no hay peligro. No obstante, si se registra un aumento, el paciente deberá tratarse con drogas antivirales cuanto antes, con lo cual aumenta sus chances de recuperación”, dice. El test que oferta Dasa puede medir y monitorear la carga viral durante días, semanas o meses, de acuerdo con la necesidad.

Vettore comenta que la idea de desarrollar análisis de carga viral de EBV y de CMV surgió a partir de la colaboración con investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y del Instituto de Medicina Tropical de la Universidad de São Paulo. Ambos tests emplean la técnica de evaluación en tiempo real de la reacción en cadena de polimerasa, conocida como Real Time-PCR, del inglés Real Time Polymerase Chain Reaction.

Las muestras de ADN se obtienen a partir de los linfocitos de la sangre, extraídos en el marco del proceso comúnmente utilizado para la detección simple de carga viral. La novedad radica en la adaptación de la técnica para la medición y el seguimiento de la presencia del EBV y del CMV. “Se trata de un análisis que no estaba disponible en Brasil, cuya importancia consiste en poder monitorear al paciente, impidiendo el desarrollo de infecciones que pueden matarlo”, afirma Vettore.

Para el científico, la importancia de los tests adquiere relevancia por el hecho de que, debido al costo, los medicamentos antivirales se administran muchas veces solamente después de constatada su absoluta necesidad. “La ventaja del test y del monitoreo radica en que el médico puede saber con mayor antelación cuál es la necesidad del paciente, lo que incrementa la rapidez del diagnóstico y la precisión del seguimiento, aun con una carga viral más baja”. Vettore enfatiza que, en el caso del CMV, se han llevado a cabo estudios en pacientes transplantados de médula y de riñón, mientras que EBV tuvo su comportamiento monitoreado en pacientes con enfermedad linfoproliferativa post-transplante.

El desarrollo de los tests y su evaluación en más de 400 pacientes se extendieron durante un año más o menos. La investigación sobre el EBV formó parte de un artículo basado en la tesis doctoral del investigador Otávio Baiocchi, de la Unifesp, publicado en la revista estadounidense Haematologica. Otros dos trabajos, en este caso sobre el CMV, también serán publicados.

Mapas genéticos
Otra tecnología desarrollada en el Hospital del Cáncer y que también pasa por un proceso de transferencia es la de los tests genéticos utilizados en el diagnóstico de personas que nacen con algún tipo de síndrome hereditario, es decir, con alteraciones en algunos genes, lo que incrementa la posibilidad de desarrollar uno o más tumores a lo largo de la vida. Aunque solamente entre el 5% y el 10% de los casos de cáncer son hereditarios, la importancia de los tests genéticos radica en el hecho de poder detectar la alteración en el paciente y hacer un seguimiento de otras personas de la misma familia antes de que surja la enfermedad.

En algunos casos es posible saber qué genes se relacionan con determinados síndromes, como en los casos de los tumores hereditarios de mama, cuyos genes asociados son el BRCA1 y el BRCA2. El test genético consiste en fragmentar el gen del paciente en pedazos pequeños y evaluarlos en un instrumento de cromatografía líquida de alto rendimiento, que revela qué fragmentos pueden contener la alteración. Los pedazos “sospechosos” se disponen en otro aparato, que es el secuenciador de ADN, donde se descifran las secuencias y se las compara con una normal a los efectos de verificar si realmente existe alteración. Seleccionando previamente los trozos que pueden presentar alteraciones se reduce el costo del análisis, pues en promedio tan solo el 10% del gen ha de secuenciarse.

De cualquier manera, la presencia de alteraciones genéticas en la familia no significa que todos los individuos vayan a desarrollar el mismo tipo de mal, ya que el cáncer está muy ligado al envejecimiento natural del organismo. “Por eso se debe estar atento con relación a la edad en que los tumores aparecen”, observa Vettore. El estudioso evalúa que el diagnóstico precoz facilita el tratamiento de la enfermedad. Actualmente estos tests se hacen solamente fuera de Brasil, en laboratorios que reciben el material extraído acá. Estimaciones del investigador indican un costo de hasta 10 mil reales para dicho procedimiento, precio que podría caer a una tercera parte cuando se lo comercialice aquí. “Actualmente estos análisis son caros y no los cubren los seguros médicos, pero esto con el correr del tiempo valdrá la pena, pues los costos para un diagnóstico precoz son menores que los gastos con el tratamiento de las enfermedades.”

Comparte este razonamiento Nelson Gaburo Júnior, coordinador del laboratorio de diagnósticos moleculares de Dasa. Para Gaburo, la metodología a la que se arribó con las investigaciones centralizadas en el Hospital del Cáncer tendrá una gran aplicabilidad, pues al margen de ayudar a los pacientes, podrá elevar el nivel de conocimiento referente a las enfermedades y sus posibles tratamientos. “Para la prestación de este servicio, Dasa pretende involucrar a tantos técnicos como sean necesarios. Los tests se encuentran ya a la venta y esperamos que el número de pedidos se incremente rápidamente.”

Costos menores
Disminuir los costos de los tests genéticos y volverlos accesibles a la populación también es lo que esperan los investigadores de otro Cepid: el Centro de Estudios del Genoma Humano de la USP (CEGH-USP). Para tal fin, el centro pretende firmar un convenio con el Ministerio de Salud, para que los pacientes del Sistema Único de Salud (SUS) puedan realizar tests genéticos de enfermedades neuromusculares y otras enfermedades genéticas sin costos adicionales.

Mientras no se establece un convenio nacional, el CEGH realiza tests gratuitos, gracias a un acuerdo firmado con la Secretaría de Salud de São Paulo en alianza con la Asociación Brasileña de Distrofia Muscular (Abdim). Asimismo, se está articulando una sociedad con el Laboratorio Fleury, también de São Paulo, que pasará a ofrecer los tests a sus afiliados. Con ello lo que se pretende es obtener recursos financieros que ayuden en el mantenimiento del centro, donde se realizan estudios moleculares desde hace 15 años con el apoyo de la FAPESP.

Semanalmente, entre 50 y 100 consultas se realizan en el CEGH, al margen de decenas de tests genéticos, número que a partir de ahora tiende a aumentar, de acuerdo con Mayana Zatz, coordinadora del centro. “El convenio con Fleury prevé que el laboratorio extraiga las muestras y las envíe al centro, donde se harán los tests. La transferencia de tecnología se hará efectiva por medio de cursos, pero los resultados de los tests, en un primer momento, continuarán haciéndose acá en el centro de genoma”, comenta la investigadora, para quien el mayor beneficio de esta metodología será la reducción de los costos de los estudios, que podrían caer más del 50%.

Una referencia internacional
Actualmente se encuentran en actividad en el CEGH diez grupos de investigación, de los cuales resultaron análisis específicos para más de 30 enfermedades. Entre ellos puede contarse el de enfermedades neuromusculares, que se convirtió en referencia en América Latina. El grupo ha desarrollado tests genéticos aplicados a decenas de enfermedades neuromusculares. Una de ellas es la distrofia muscular Duchenne, una enfermedad provocada por un gen que causa debilidad muscular progresiva y se manifiesta en los primeros años de vida, desembocando en una imposibilidad de locomoción.

El gen que provoca la enfermedad, ubicado en el cromosoma X, se encuentra únicamente en las mujeres, y puede ser transmitido a los hijos o no. Al detectar una alteración genética en un niño, el test revela si la madre del niño es portadora del gen (lo que ocurre en las dos terceras partes de los casos) y si existe riesgo de transmisión hereditaria a otros hijos.El test emplea instrumental de PCR para analizar el ADN y localizar el punto exacto donde se produce la mutación que causa la enfermedad. En la mayoría de los casos se trata de una delección, es decir, una falta de un pedazo de gen, un defecto molecular más común en este caso de distrofia muscular.

Al margen de la distrofia de Duchenne, el grupo también investiga decenas de otras formas de distrofias musculares (son más de 30) y otras enfermedades neuromusculares, como la neuropatía de Charcot-Marie, que provoca atrofia de los miembros inferiores. A diferencia de la distrofia de Duchenne, la causa más frecuente de la enfermedad de Charcot-Marie, que generalmente acomete adultos, es una duplicación de un gen, es decir: hay exceso de material genético. Esto sucede porque, en vez de tener dos copias del gen (una heredada de la madre y otra del padre), la persona afectada posee tres copias.

Esta copia de más altera la vaina de mielina (que envuelve los nervios), lo que causa una atrofia secundaria del músculo. Otra enfermedad neuromuscular estudiada es la atrofia espinal progresiva, que en las formas más graves provoca dificultad para mantener la cabeza erguida, para sorber, deglutir e incluso para respirar, debido a la debilidad de la musculatura respiratoria.

Todos los análisis disponibles en el Centro de Estudios do Genoma Humano se desarrollaron con base en proyectos de investigación, lo que funciona como una especie de control de calidad. Alrededor del 80% o el 90% de los casos de enfermedades neuromusculares pueden diagnosticarse con análisis moleculares, lo que es sumamente importante para el tratamiento precoz y la prevención de nuevos casos a partir de la consejería genética. Asimismo, el diagnóstico molecular evita la realización de procedimientos invasivos y poco informativos.

La idea de la coordinadora es empezar a ofertar los tests a la población sin costos adicionales. “La viabilización de la contratación de técnicos a cargo de la universidad surgió como resultado del apoyo de parte de la FAPESP a los proyectos. Hemos logrado descubrir cuáles son las mutaciones más frecuentes en la población y desarrollar análisis para detectarlas; pero para que estos beneficios les lleguen a todos, es necesario todavía que el SUS decida brindarlos en su programa de atención pública.”

Los Proyectos

Centro de Estudios del Genoma Humano
Modalidad
Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids)
Coordinadora
Mayana Zatz – USP
Inversión
R$ 1.000.000,00 anuales

Centro Antonio Prudente para Estudio y Tratamiento del Cáncer
Modalidad
Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids)
Coordinador
Ricardo Brentani – Hospital del Cáncer/ Instituto Ludwig
Inversión
R$ 1.100.000,00 anuales

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