Prêmio CBMM
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FÍSICOQUÍMICA

Diálogos con el agua

La simulación con moléculas que alteran su comportamiento cuando se las sumerge en solventes permite modelar nuevas sustancias

Es difícil estudiar el comportamiento de las moléculas en fase líquida o en solución, aun cuando éste es el hábitat natural de las mismas, en el cual se concretan los procesos vitales -la formación de proteínas, de ADN y de las membranas celulares, por ejemplo. El problema reside en que, cuando se pone una sustancia dentro de solventes comunes, como el agua y la acetona, ésta sufre una alteración de sus propiedades y pasa a interactuar, a ‘conversar’ con esos medios. Aquiere forma una especie de baile, un movimiento constante que genera una cantidad enorme de imágenes que deben evaluarse. ¿Cuáles de esas imágenes deben observarse?

Valiéndose de simulaciones en computadora y métodos multidisciplinarios, el grupo de Ciencias Moleculares del Instituto de Física de la Universidad de São Paulo (Ifusp) responde a esa pregunta con resultados que podrán hacer avanzar procesos industriales, especialmente aquéllos relacionados con medicamentos y cosméticos. Los investigadores concluyeron, en primer lugar, que quienes observan la sustancia aislada y luego sumergida en líquidos, observan dos situaciones completamente distintas. Las investigaciones ayudan a comprender mejor los desvíos de comportamiento de las moléculas. Durante casi cinco años, el grupo analizó el comportamiento de unas 20 sustancias. “Nuestra aplicación más reciente fue con betacaroteno: la interacción de éste con los solventes es especial”, afirma Sylvio Canuto, coordinador del equipo.

Calor y ritmo
El betacaroteno, un hidrocarburo formado por uniones simples y dobles entre átomos de carbono, hallado alimentos vegetales -zanahoria, mango y papaya, entre otros-, es uno de los precursores de la vitamina A, que está directamente relacionada con el buen funcionamiento de la vista. Esta molécula, dura e inflexible, es también apolar -tiene poca capacidad de atraer y alterar a otras moléculas. Y ése es un desafío para las investigaciones.

Con todo, esa última característica solamente se manifiesta cuando el betacaroteno es analizado aisladamente. En el líquido el cuadro cambia, pues la densidad es alta y el movimiento es intenso. En la disputa por espacios, constantemente provocada por la presencia del solvente, el caroteno responde a los estímulos desarrollando una polaridad inducida: pasa a interactuar con las moléculas del líquido, principalmente aquéllas que se encuentran más cerca. Ese baile puede ser comparable a un bolero, al samba o al rock pesado, dependiendo de la temperatura. Denominada fuerza de Van der Waals, ésta es una interacción que determina cambios en los niveles de energía -las capas u órbitas en donde se distribuyen los electrones. En su forma aislada, la molécula de caroteno tiene niveles de energía hipotéticos A, B y C; en el solvente, esos niveles cambian para A1, B1 y C1.

Quien determine cuáles son esos nuevos niveles también podrá definir con precisión la cantidad de energía que los electrones deben absorber para saltar de una franja a otra. En el caso del caroteno, los investigadores apuntaron los valores de la energía de la primera banda de absorción en los cuatro solventes en los cuales éste fue evaluado: metanol, isopentano, acetona y acetonitrila.”Los resultados que obtuvimos están en plena concordancia con los trabajos experimentales”, afirma Kaline Coutinho, profesora de la Universidad de Mogi das Cruzes, que participa del grupo. “Hasta ahora, ningún otro método había logrado hacer esos cálculos de manera tan precisa como el nuestro.”

Canuto también celebra: “Ahora contamos con un modelo seguro y confiable de análisis, que puede aplicarse a otras moléculas con propiedades similares”. Los estudios se encuentran en una fase inicial, de observar para comprender qué sucede, pero a largo plazo, el análisis del comportamiento de las moléculas en líquidos brindaría grandes contribuciones para las industrias de medicamentos y cosméticos, entre otras. Por ejemplo: en la síntesis de remedios con la perspectiva de interferir en su composición, para eliminar posibles efectos o reacciones colaterales indeseables. Lo propio vale para los productos cosméticos.

RPG y casinos
El estudio acerca de lo que sucede con las moléculas sumergidas en solventes cobró fuerza luego de la Segunda Guerra Mundial, pero en los últimos 15 años, el desarrollo de programas de observación implicó en un salto de calidad. El grupo de la USP utiliza las herramientas de la informática como si estuviera frente a un juego de RPG (Role Playing Game): en ese juego de desempeñar roles, que hace años fascina a los adolescentes en todo el mundo, los participantes encarnan personajes imaginarios para actuar ante problemas concretos y esbozar respuestas. En lugar de criaturas idealizadas, los investigadores operan con moléculas, y simulan en computadoras sus bailes e interacciones, de la forma más cercana posible a la realidad.

Los programas computacionales que el grupo desarrolló constituyen el instrumento de observación de las moléculas y garantizan una visión del conjunto caótico que se manifiesta. Por medio de las fotografías que producen, se puede conocer la distancia entre los átomos, las modificaciones que ocurren en los niveles de energía, la cantidad de capas de moléculas y de qué modo éstas se mecen, además de obtener datos estadísticos y gráficos de cada simulación.

Cuentas difíciles
No obstante, antes de llegar a ese estadio, existe un largo camino por recorrer. Al fin y al cabo, los líquidos no tienen una forma geométrica definida y pueden asumir una infinidad de configuraciones y posiciones -una característica denominada comportamiento estadístico. Se suma a ello el hecho de que el grupo invierte en el análisis multidisciplinario: la lectura de lo que ocurre en las simulaciones exige el uso de la física cuántica (que estudia la materia a escalas reducidas) y de la física estadística (que aborda el comportamiento medio del sistema), además de buscar sustentación en los procesos químicos y biológicos implicados.

La intersección entre comportamiento estadístico y multidisciplinariedad generó un desafío crucial: si por causa de los solventes se generan millones de escenas y configuraciones, ¿cómo efectuar cálculos cuánticos, que demoran semanas? En caso de que no resolvieran ese dilema, los físicos estarían en una situación inviable, debido a la cantidad de informaciones obtenidas y al tiempo necesario para evaluarlas. La respuesta que querían emergió del análisis estadístico de los datos, que selecciona tan solo las imágenes relevantes, generadas a partir de la técnica denominada Montecarlo -una referencia a la ciudad de los casinos, en donde la probabilidad dicta las reglas. La selección de los mejores momentos asegura una ganancia enorme de tiempo, sin pérdida de calidad o de confianza en los resultados.

Un ejemplo: en el caso de otra molécula estudiada, el benceno, los investigadores efectuaron los cálculos con 10 mil configuraciones moleculares y luego los repitieron usando apenas 40 de éstas. “Los resultados fueron los mismos”, asegura Canuto. De este modo, las simulaciones se volvieron mucho más ágiles -un cálculo que a comienzos de la década del 90 demoraba hasta 40 horas, ahora puede estar listo en menos de un minuto.

El grupo observó y detalló otro fenómeno que ocurre con algunas sustancias: el efecto hidrofóbico, o la incapacidad de ciertas moléculas de mezclarse con el agua. En ese caso, trabajaron con benceno y desarrollaron un modelo que sirve para otras moléculas hidrófobas. El benceno, también un hidrocarburo, formado por seis átomos de hidrógeno y seis de carbono unidos en forma de hexágono, es utilizado a gran escala en la producción de resinas, plásticos, lubricantes y detergentes, entre otros productos, además de ser adicionado al gasoil y a la gasolina para mejorar sus características.

En este caso, el grupo dividió el proceso de observación en dos etapas. Primero analizó las interacciones en la fase gaseosa, en dos situaciones distintas: la primera situación incluyó una molécula de agua y otra de benceno; en la segunda, se usaron dos moléculas de benceno. Los investigadores fueron anotando lo que ocurría, sin que se diera aún la interferencia del líquido, para luego establecer las comparaciones y ver qué era lo que cambiaba.

En la segunda etapa, evaluaron una y después dos moléculas de benceno, envueltas por 400 moléculas de agua. En ambos casos, se observó que, en la región más cercana al benceno, se formó una jaula de protección, denominada clatrato. Constituida por moléculas de agua conectadas por uniones de hidrógeno, esa cápsula de aislamiento impide la interacción entre los medios. Es la manifestación evidente del efecto hidrofóbico. Canuto revela: “Comparada con la fase gaseosa, la interacción entre el benceno y el agua, cuando se mezclan, se redujo en un 80%.

Por otro lado, percibimos que la interacción entre los bencenos en el clatrato es tres veces mayor que la verificada en el gas y dos veces mayor que la que existe en un líquido formado puramente por bencenos”.En términos más sencillos, es posible afirmar que, en presencia de agua, las moléculas de benceno prefieren fortalecer sus relaciones y conversar entre sí, dejando al resto de lado -y lo propio sucede con el agua. Ya que las dos partes no manifiestan interés en establecer un diálogo, surge el efecto hidrofóbico. “Logramos cuantificar algunos de sus aspectos”, agrega Canuto. Los estudios desarrollados por el grupo entre 1999 y 2002 originaron 27 artículos en revistas internacionales y 11 tesis de maestría, doctorado o proyectos de iniciación científica.

Sin ensayo y error
Además del betacaroteno y del benceno, el grupo analizó los complejos de guanina y citosina (piezas elementales del ADN) en el agua; la piridina, la pirimidina y la pirazina (moléculas de bases nitrogenadas) en varios solventes; y familias de cetonas y colorantes en varios líquidos. El intercambio con otras instituciones y grupos es permanente. En Brasil, investigadores del Instituto de Química de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar), del Instituto de Química de la USP y del Instituto de Química de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) también trabajan con simulación computacional con líquidos. “Todos hacen ciencia de la mejor calidad”, destaca Canuto. “La diferencia es que pasamos a aplicar la mecánica cuántica en líquidos y quizás seamos el único grupo brasileño que actúa con esa perspectiva.”

Para Canuto, las asociaciones con las industrias química y farmacéutica serían bienvenidas, principalmente porque, actualmente, en función de los conocimientos y de la capacidad desarrollada, la universidad puede establecer una relación estable y simétrica – y no de dependencia. Al fin y al cabo, se está haciendo cada vez más viable la idea de proyectar moléculas que asuman determinados comportamientos, eliminando costos y potencializando beneficios.Kaline Coutinho recuerda que ya se están realizando experiencias con diversos solventes, hasta llegar a lo correcto para cada tipo de situación. “Todavía se prueba una y otra vez hasta llegar a lo ideal”, comenta la investigadora. Pero no es así que se pretende trabajar. “Podremos eliminar ese método de ensayo y error e invertir de sentido las manos, apuntando el mejor tipo de solvente para cada objetivo.”

Modelado
En ese proceso de modelado molecular, la mecánica cuántica ocupa un lugar de relevancia. Con base en el conocimiento preciso de las interacciones que las moléculas establecen con los solventes, éstas podrán ser modificadas, dando origen así, por ejemplo, a remedios menos tóxicos y más eficientes. Canuto, que trabaja desde hace más de 25 años en el área y es un apasionado por la idea de que, en última instancia, los mecanismos biológicos dependen de las interacciones físicas entre las moléculas, está satisfecho con los resultados.

No obstante, recuerda que el éxito solamente será completo si se mantiene la perspectiva de la multidisciplinariedad, un cuestión esencial en el seno del grupo, a la cual se le atribuye la amplitud de los resultados. “El electrón no dice: ‘Ahora estoy comportándome con base en principios físicos, y ahora me mudé a la química'”, comenta el investigador. “Sencillamente, se comporta y nos desafía a comprender tal comportamiento.”

El Proyecto
Estructura Electrónica de Líquidos Moleculares
Modalidad
Proyecto temático
Coordinador
Sylvio Roberto Accioly Canuto – Instituto de Física de la Universidad de São Paulo
Inversión
R$ 311.181,39

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