Desde finales de enero y hasta el comienzo de marzo, casi 22 millones de habitantes de 77 localidades de los estados de São Paulo, Río de Janeiro y Bahía recibirán la vacuna fraccionada –el equivalente a la quinta parte de la dosis completa– contra la fiebre amarilla, que se considera como la mejor estrategia para detener la epidemia de fiebre amarilla de transmisión silvestre, causante de 907 casos y 314 muertes en todo el país desde junio de 2016 hasta enero de 2018. La disposición del Ministerio de Salud, que que se dio a conocer al público a comienzos de 2018, establece un fraccionamiento de la vacuna, basándose en la imposibilidad de vacunar con la dosis completa a todos los habitantes de las áreas de riesgo y a los de aquéllas a las que el virus causante de la enfermedad arribará en los próximos meses.
En 2017, el Instituto Tecnológico en Inmunobiológicos (Bio-Manguinhos), una de las unidades de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) en Río de Janeiro y el único fabricante nacional, aumentó la producción mensual de 4 millones a 6 millones de dosis y canceló las exportaciones para priorizar el mercado interno. De cualquier modo, la producción no ha resultado suficiente para equiparar el ritmo de propagación de la fiebre amarilla silvestre. Desde noviembre de 2016, el virus causante de la enfermedad –que es transmitida por mosquitos de los géneros Haemagogus y Sabethes, que viven en las selvas– se diseminó con inusitada rapidez por regiones que antes se consideraban libres de la enfermedad en los estados de Minas Gerais, Espírito Santo, São Paulo y Río de Janeiro, cuyos habitantes, por lo general, no estaban vacunados.
Las largas colas que se formaron frente a los puestos de vacunación de las grandes ciudades a comienzos de enero, antes del inicio de la campaña intensiva de vacunación, daban una idea del resquemor de la gente, que buscaba la dosis íntegra, siempre que fuera posible, por creer que la fraccionada podría no tener la misma eficacia. Para sumar su aporte al debate acerca de la estrategia actual de combate contra la epidemia, Pesquisa FAPESP entrevistó a expertos en el tema y presenta, a continuación, las bases científicas que avalan esa forma de uso de la vacuna. En resumen, el fraccionamiento cuenta con el respaldo de estudios científicos y generará un efecto protector contra el virus, pero hay incertidumbre al respecto de la eficacia y la duración de dicho efecto, más allá de controversias acerca de la necesidad de dosis de refuerzo.
La vacuna fraccionada
Tres ensayos clínicos controlados arrojaron resultados positivos sobre la inmunogenicidad –la capacidad de activar el sistema inmunitario del organismo– de las dosis fraccionadas. El primero lo llevó a cabo el Bio-Manguinhos en 300 militares con edades entre 18 y 47 años y salió publicado en 1988 en la revista Journal of Biological Standardization. El segundo lo realizó en Holanda un equipo de la Universidad de Leiden con 175 individuos, con edades comprendidas entre 25 y 27 años, y fue publicado en 2008 en la revista PLOS ONE, e indicó que la quinta parte de la dosis normal ofrecía el mismo efecto protector que la dosis estándar. El restante lo efectuó la Fiocruz en Río de Janeiro, en una muestra de 749 conscriptos cuya edad promedio era de 19,4 años. Los participantes fueron divididos en seis grupos; cada uno recibió una dosis diferente, dado que se pretendía evaluar la eficacia de la vacuna en seis concentraciones distintas: 1/1 (completa) y fracciones de aproximadamente 1/3, 1/10, 1/60, 1/170 y 1/900 de la dosis estándar. Los resultados, que se publicaron en 2013 en la revista Human Vaccines & Immunotherapeutics y en 2014 en la BMC Infectious Diseases, apuntaron que las concentraciones de hasta 1/10 de la dosis original preservaban los efectos protectores contra el virus inducidos por la dosis modelo.
Ascom/ Bio-Manguinhos/ Fiocruz
En el Bio-Manguinhos, la vacuna contra la fiebre amarilla se elabora esencialmente con la misma técnica, en huevos embrionados, desde 1937Ascom/ Bio-Manguinhos/ FiocruzDosis menores también indujeron la producción de anticuerpos que, por sí solos, no son suficientes para detener al virus, dice el farmacéutico bioquímico Olindo Assis Martins Filho, investigador del Instituto René Rachou, filial de la Fiocruz en Minas Gerais. Según él, la mejor respuesta inmunológica implica una producción equilibrada de anticuerpos, de células de defensa y de mediadores a los que se conoce con el nombre de interleucinas, que activan las células de defensa, estimulan la producción de anticuerpos y, de una manera más amplia, regulan las defensas del organismo contra los microorganismos causantes de enfermedades.
Los tres ensayos en seres humanos presentan limitaciones. En un documento de julio de 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) consideró que el número de participantes y el rango de edad son acotados, lo cual impide emitir conclusiones categóricas. Por eso, los niños de hasta 2 años de edad, las embarazadas y los pacientes que recibieron trasplantes de órganos y tienen enfermedades autoinmunes o más de 60 años, que no estuvieron representados en esos estudios, continuarán recibiendo la vacuna estándar. En un estudio amplio, investigadores del Imperial College de Londres compararon los resultados de 12 estudios clínicos que se llevaron a cabo entre 1965 y 2011 involucrando a 4.868 personas. Tal como se describe en un artículo de 2016 en el American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, la dosis de 1/10 generó una respuesta, medida por la producción de anticuerpos neutralizantes del virus, equivalente al 97% de la dosis modelo.
“Estamos absolutamente tranquilos al respecto de la eficacia del fraccionamiento”, sostiene el médico veterinario Akira Homma, consultor científico sénior del Bio-Manguinhos. Con el fraccionamiento, un frasco con cinco dosis servirá para vacunar hasta 25 personas en las áreas en que el virus aún no hizo aparición, pero puede haber un brote inmediato, ya que cada persona, en lugar de 0,5 mililitro (ml) de la dosis estándar, recibirá 0,1 ml, por medio de jeringas especiales para tal fin. “Con las 4 millones de dosis que tenemos, lograremos atender a todo el mundo”, tranquiliza.
Homma argumenta que en 2013, ante la presión por la falta de vacunas, la OMS convalidó el fraccionamiento, también de 1/5 de la dosis completa, para detener la epidemia de fiebre amarilla de otro tipo –la urbana, que transmite el mosquito Aedes aegypti– en África. “Eso funcionó muy bien”, analizó Homma. En campañas de emergencia, se vacunó a alrededor de 30 millones de personas en Angola y en la República Democrática del Congo. El brote que comenzó en diciembre de 2015 en Angola, se disipó en febrero de 2017, luego de haber causado 965 muertes en ambos países.
Léo Ramos Chaves
Con el fraccionamiento, un frasco con cinco dosis sirve para vacunar hasta 25 personas en las áreas en que el virus todavía no hizo apariciónLéo Ramos ChavesLa dosis equivalente a 1/5 de la dosis completa protegerá de igual modo”, reitera el infectólogo Marcos Boulos, coordinador de control de enfermedades de la Secretaría de Estado de la salud de São Paulo (SES-SP) y docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP). En tanto, para el médico y físico Eduardo Massad, “la vacuna fraccionada, de hecho, es inmunizante, pero nadie sabe si realmente es eficaz”. “Tan sólo disponemos de evidencias indirectas que lo confirmarían, porque hasta ahora la fiebre amarilla no ha resurgido en Angola ni en la República Democrática del Congo”, dice Massad, también docente de la FM-USP.
La objeción que plantea Massad se basa en dos argumentos. El primero es que la eficacia de las dosis de menor concentración no fue evaluada en modelos animales, en los cuales se aplica la vacuna y después el virus para determinar el grado efectivo de protección y la dosis más efectiva. El segundo argumento radica en que los resultados no están garantizados: la vacuna contra el dengue mostró buenos resultados en los test clínicos iniciales, en personas sanas, pero en la siguiente etapa de evaluación su desempeño fue bajo, entre personas vacunadas que se habían infectado con el virus. “Una cosa es producir anticuerpos, otra es no contraer la enfermedad”, acota Massad. La respuesta del organismo puede variar de persona a persona y, en algunos casos, puede llegar a no ser suficiente para detener al virus.
También se desconoce si las reacciones serán iguales a las de la vacuna estándar. “Se supone que las reacciones serían equivalentes, pero la vacuna fraccionada no fue evaluada a gran escala en la población”, agrega Massad.
Luego del brote de fiebre amarilla de 2009 en Botucatu, con 29 casos confirmados y 11 fallecimientos, él coordinó la planificación de la expansión de las áreas de vacunación en el estado, algo que se describe en un artículo de 2015 en la revista Memórias do Instituto Oswaldo Cruz.
En enero, las autoridades de la salud decían que tan sólo deberían vacunarse aquellas personas que circularan por áreas de riesgo de transmisión de la fiebre amarilla. Es era una forma de priorizar la inoculación entre los habitantes de esas áreas, por donde circulan los mosquitos infectados con el virus, y evitar que el riesgo de efectos indeseados de la vacuna fuese mayor que el de la propia enfermedad. En São Paulo, tres personas menores de 60 años fallecieron a comienzos de 2018 por reacción a la vacuna, aunque según la Secretaría de Salud, algunas no habían brindado informe de dolencias previas que les impidieran ser vacunadas.
Duración incierta
Hay otra pregunta que aún no tiene respuesta: ¿cuánto tiempo durará el efecto de la vacuna fraccionada? En enero de 2018, médicos, científicos y autoridades sanitarias afirmaron que la microdosis con un quinto de la concentración podría mantener la protección contra el virus durante al menos ocho años, pero esa información se basa en un estudio inconcluso y que no fue publicado de investigadores de la Fiocruz de Río de Janeiro y de Minas Gerais.
En 2017, para determinar la duración del efecto de la vacuna, el equipo de la Fiocruz convocó a los participantes del segundo estudio, que evaluó el efecto, medido por la inmunogenicidad de las dosis fraccionadas en soldados de Río de Janeiro. Sin embargo, el año en que los militares fueron inoculados con la vacuna, que debería ser el punto de partida de la evaluación de la duración del efecto protector, no consta en los artículos de 2013 y 2014. Martins Filho, quien participó en el segundo artículo y forma parte del equipo del nuevo estudio, dice que las dosis fraccionadas se aplicaron en 2009. De los 749 soldados que habían participado en el estudio anterior, 319 fueron localizados, refirieron que no habían recibido refuerzos de aquella dosis y aceptaron participar en el nuevo estudio. Según informa la Fiocruz, los análisis de las muestras de sangre indicaron que la mayoría de los hombres reevaluados habría mantenido altos niveles de anticuerpos neutralizantes del virus y de células de memoria.
El farmacéutico bioquímico Alejandro Costa, investigador de la Iniciativa para el Estudio de Vacunas de la OMS, tuvo conocimiento de los resultados del nuevo estudio de la Fiocruz en diciembre de 2017 durante una reunión en el Ministerio de Salud, en Brasilia. “La evidencia sobre la prolongación del efecto protector en el estudio de la Fiocruz parece consistente, pero no está convalidada por un comité de expertos”, dice. Según él, en esa reunión, una de las recomendaciones de la OMS a los equipos de la Fiocruz y de los estados que adoptaron la vacuna en microdosis fue realizar un seguimiento de las muestras representativas de la población a lo largo de los próximos años para un conocimiento conciso de la duración del efecto protector de la dosis fraccionada.
Léo Ramos Chaves
En São Paulo y en otras grandes ciudades, el avance de la epidemia provocó largas colas frente a los puestos de vacunaciónLéo Ramos Chaves¿Dosis de refuerzo?
La duración del efecto protector de la dosis completa también es incierta. “No creo que dure de por vida”, dice Marcos Boulos, quien recordó una reunión en el Ministerio de Salud en 1983. En esa época, los especialistas decían que la vacuna, cuya recomendación era cada 10 años, podría durar como mínimo 30 años. En 2013, ante la escasez de vacunas para afrontar la epidemia en África, la OMS modificó esa recomendación y determinó que una única dosis podría valer no sólo por 10 años, sino de por vida. El Ministerio de Salud de Brasil acató esa directriz en 2017.
“Desde ese entonces, según las directrices vigentes, no se necesitan dosis de refuerzo”, dice la médica Helena Sato, directora de inmunización de la SES-SP. En un artículo de 2013 en la revista American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, que tomó como base 36 estudios sobre inmunogenicidad en adultos, niños y embarazadas, investigadores del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt, en Perú, y de la OMS, arribaron a la conclusión de que el efecto protector podría extenderse de por vida, dejando de lado la necesidad de una dosis de refuerzo. Este, empero, es otro punto controvertido. Con base en un estudio de la Fiocruz de Minas Gerais que salió publicado en 2016 en la Human Vaccines & Immunotherapeutics, Martins Filho infiere que el efecto comienza a decaer cinco años después de la primera vacuna y se torna crítico luego de 10 años, cuando el 70% de las personas vacunadas mantendrían la capacidad de reaccionar ante el virus, justificando así una dosis de refuerzo.
“Yo estaba presente en la asamblea de la OMS en 2013 y me opuse a la decisión de la dosis única”, relata el médico virólogo Pedro Vasconcelos, director del Instituto Evandro Chagas, de Belém (PA). “Es más prudente vacunar como mínimo dos veces, porque no todas las personas responden del mismo modo”. En un apartado de la edición de febrero de 2018 en la revista Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, él apunta la necesidad de una dosis de refuerzo y de vacunas más modernas contra la fiebre amarilla. El Bio-Manguinhos es uno de los cuatro fabricantes reconocidos por la OMS, que alegan que el bajo costo de la dosis dificulta las inversiones para una ampliación y nuevos métodos de producción. La vacuna se produce esencialmente del mismo modo desde 1937: un linaje específico del virus causante de la fiebre amarilla pasa decenas de veces por huevos embrionados para perder fuerza e inducir en las personas la producción de anticuerpos y células de memoria que atacarán al virus normal, en caso que aparezca.
WHO/ E. Soteras Jalil
Centro de salud en los suburbios de Kinshasa, capital del Congo, durante la campaña de vacunación para detener la epidemia de 2016WHO/ E. Soteras JalilLa Fiocruz de Pernambuco está estudiando un inmunizante preparado con base en el material genético del virus y se propone testear nuevas fórmulas ni bien sea posible. En tanto, la Fiocruz de Río trabaja en un modelo elaborado con base en el virus de la fiebre amarilla desactivado. Los dos estudios se encuentran aún lejos de cualquier tipo de conclusión. En un artículo que salió publicado en 2011 en la New England Journal of Medicine, un equipo de la empresa Xcellerex, de Estados Unidos, informó que una vacuna elaborada con el virus desactivado se mostró segura e inmunizante en un estudio llevado a cabo con 60 personas con edades entre 18 y 49 años. La compañía GE Healthcare Life Sciences adquirió los derechos de la vacuna de Xcellerex en 2012 y se los vendió a otra empresa farmacéutica, PnuVax, en 2016. Los test siguen en curso.
Riesgo de expansión
Aunque las campañas de vacunación y las dosis fraccionadas alcanzaron los resultados deseados, la fiebre amarilla se tornó endémica en la mayoría de los estados brasileños y en los países vecinos, donde ya llegó a algunas zonas de Argentina, Bolivia, Paraguay, Perú, Colombia, Ecuador y Venezuela. “A partir de la vacunación masiva, ¿se puede sofocar un brote de fiebre amarilla silvestre una vez que irrumpió?”, se preguntaba en 1957 el médico Caio de Souza Manso, jefe del sector de vacunación del Servicio Nacional de Fiebre Amarilla del Ministerio de Salud. “Creemos que no, o por lo menos, aún no lo hemos conseguido”. Su razonamiento aún tiene vigencia, seis décadas después. La vacunación protege a las personas, pero no interrumpe el ciclo de transmisión del virus: los mosquitos infectados continuarán picando a los monos que viven en la selva y sirven como huéspedes temporarios del virus. Otros mosquitos, al picar a los primates salvajes, se infectarán con el virus y, eventualmente, lo transmitirán a personas no vacunadas que habitan en las áreas selváticas o que las visitan.
La vacunación protege a la gente, pero no interrumpe el ciclo de transmisión del virus por los mosquitos
Massas está preocupado por la posibilidad del regreso de la fiebre amarilla urbana, que transmiten los Aedes aegypti, que se registró por última vez en el país en 1942. “Si los Aedes llegan a multiplicarse en las áreas periféricas y por casualidad pican a monos infectados y luego a la gente será una tragedia”. Dos estudios publicados en 2017 en la revista Scientific Reports abonan esa posibilidad. En el primero, un equipo de la facultad de Salud Pública de la USP comprobó que los Aedes son los mosquitos predominantes en nueve parques públicos de la ciudad de São Paulo. En el segundo, un equipo de la Fiocruz de Río de Janeiro, del Instituto Pasteur de Francia y del Instituto Evandro Chagas, apuntó que el Aedes es tan apto para transportar el virus de la fiebre amarilla como los Haemagogus y los Sabethes. “La cantidad de Aedes en las ciudades actualmente es baja, pero podría aumentar”, advierte Costa, de la OMS. “Debemos intensificar la vacunación preventiva para evitar el riesgo de aparición de la fiebre amarilla urbana, que es más difícil de controlar que la silvestre”.
Artículos científicos
ROUKENS, A. H. et al. Intradermally administered yellow fever vaccine at reduced dose induces a protective immune response: A randomized controlled non-inferiority trial. PLOS ONE. v. 3, n. 4, e1993. 2008.
MARTINS, R. M. et al. A double blind, randomized clinical trial of immunogenicity and safety on a dose-response study 17DD yellow fever vaccine. Human Vaccines & Immunotherapeutics. v. 9, p. 879–88. 2013.
CAMPI-AZEVEDO, A. C. et al. Subdoses of 17DD yellow fever vaccine elicit equivalent virological/immunological kinetics timeline. BMC Infectious Diseases. v. 14, p. 391. 2014.
OMS. Fractional dose yellow fever vaccine as a dose-sparing option for outbreak response. 2016.
LOPES, O. de S. et al. Studies on yellow fever vaccine III — dose-response in volunteers. Journal of Biological Standardization. v. 16, n. 2, p. 77-88. abr. 1988.
MONATH, T. P. et al. An Inactivated Cell-Culture Vaccine against Yellow Fever. The New England Journal of Medicine. v. 364, n. 14, p. 1326-33. 7 abr. 2011.
JEAN, K. et al. A Meta-Analysis of Serological Response Associated with Yellow Fever Vaccination. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. v. 95, n. 6, p. 1435-9. 7 dez. 2016.
RIBEIRO, A. F. et al. A public health risk assessment for yellow fever vaccination: a model exemplified by an outbreak in the state of São Paulo, Brazil. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. v. 110, n. 2, p. 230-4. abr. 2015.
GOTUZZO, E. et al. Efficacy and Duration of Immunity after Yellow Fever Vaccination: Systematic Review on the Need for a Booster Every 10 Years. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. v. 89, n. 3. p. 434-44. 4 set. 2013.
VASCONCELOS, Pedro FC. Single shot of 17D vaccine may not confer life-long protection against yellow fever. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. v.113, n. 2, p.135-7. fev. 2018.
CAMPI-AZEVEDO, A. C. et al. Booster dose after 10 years is recommended following 17DD-YF primary vaccination. Human Vaccines & Immunotherapeutics. v. 12, n. 2, p. 491-502. fev. 2016.
MANSO, C. de S. Vacinação em massa contra a febre amarela no Brasil. Boletim de la Oficina Sanitaria Panamericana. v. 43, n. 4, p. 341-55. 1957.
MEDEIROS-SOUZA, A. R. et al. Mosquitoes in urban green spaces: using an island biogeographic approach to identify drivers of species richness and composition. Scientific Reports. v. 7, n. 1, 17826. 19 dez. 2017.
COUTO-LIMA, D. et al. Potential risk of re-emergence of urban transmission of Yellow Fever virus in Brazil facilitated by competent Aedes populations. Scientific Reports. v. 7, n. 1, 4848. 7 jul. 2017.
