No son tan sólo los genes los que definen el destino de las células. Ni tampoco lo es el ambiente en que se desarrollan. Ahora se sabe que algunas de sus estructuras internas incidirían en la función que éstas desempeñarán una vez que maduren. Una de esas estructuras capaces de alterar la función de las células son las mitocondrias, orgánulos que se encargan de la producción de energía. Un grupo de científicos brasileños y estadounidenses coordinado por la médica Alicia Kowaltowski y por la bióloga Maria Fernanda Forni, ambas del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), comprobó que la forma y el tamaño de las mitocondrias ayudan a definir el tipo de tejido que las células madre adultas podrían originar.
En experimentos realizados en laboratorio, los investigadores extrajeron células madre adultas de la piel de ratones y, mediante estímulos químicos, las indujeron a transformarse en células óseas, cartilaginosas o adiposas. Durante ese proceso de maduración, al cual se lo denomina diferenciación o especialización celular, observaron las transformaciones que iban sufriendo las mitocondrias. Los resultados, que se presentaron en el mes de diciembre en un artículo publicado en la revista Stem Cells, sugieren que la morfología y el tamaño de las mitocondrias, que pueden ser grandes y oblongas o pequeñas y redondeadas, serían uno de los factores determinantes para la diferenciación celular.
La maduración de las células constituye un proceso complejo, y en gran medida aún desconocido, donde interactúan diversas vías moleculares que, frecuentemente, se influyen mutuamente. Mediante este proceso, las células adquieren características específicas. Las células adiposas, por ejemplo, se especializan en almacenar energía. Para una mejor comprensión de este evento complicado, Kowaltowski y Forni resolvieron analizar la dinámica de las mitocondrias, orgánulos que atraen la atención de los científicos en los últimos años porque se las asocia con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, la diabetes y también con el aumento del apetito y la acumulación de grasas (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 212).
Durante mucho tiempo se consideró que las mitocondrias permanecían estáticas e inmutables en el interior de las células. Sin embargo, durante la última década, diversos estudios demostraron que son bastante dinámicas. Las mitocondrias pueden fundirse unas con otras, generando equivalentes mayores y más alargados. Incluso pueden dividirse originando mitocondrias menores y con formato redondeado. Varias proteínas coordinan esa dinámica mitocondrial. Una de ellas, la mitofusina 2, les ayuda a esos orgánulos a unirse y estirarse. En tanto, la proteína DRP1 resulta fundamental para que éstas se dividan y originen orgánulos menores. Las mitocondrias más largas producen una proporción mayor de energía bajo la forma de trifosfato de adenosina (ATP, según su sigla en inglés), una molécula que acumula mucha energía en sus uniones químicas. Las menores son menos eficientes en la producción de ATP.
Especialización
En un estudio publicado en la revista Stem Cells, el grupo de la USP indujo a células madre a especializarse y analizó cómo iban variando la forma y la función de las mitocondrias, así como la producción de mitofusina 2 y DRP1. Los científicos también evaluaron el metabolismo energético de las células midiendo el consumo de oxígeno de las mitocondrias. Mediante un proceso al que se denomina respiración celular, estos orgánulos emplean el oxígeno para romper las moléculas de azúcar (glucosa), generando energía en forma de ATP.
Los investigadores notaron que, durante la diferenciación celular, la producción de mitofusina 2 y DRP1 variaba de acuerdo con el destino de la célula. “Las células que se convertían en hueso o tejido adiposo producían más mitofusina 2 y tenían mitocondrias alargadas, mientras que las que se transformaban en cartílago sintetizaban más DRP1 y contenían mitocondrias de menor tamaño y redondeadas”, dice Forni. Las células con mitocondrias oblongas respiraban más ‒y producían mayor cantidad de energía‒ que aquéllas con mitocondrias esféricas. De acuerdo con algunas hipótesis, las mitocondrias más alargadas producirían más energía porque dispondrían de una mayor cantidad de copias de las enzimas involucradas en el ciclo de Krebs, la secuencia de reacciones químicas que produce ATP.
¿Causa o consecuencia?
Pero aún quedaban dudas. Esos resultados no permitían saber si la modificación de la forma y el tamaño de las mitocondrias estaban encauzando el destino de la célula o si, por el contrario, era la función final de la célula lo que definía la morfología de las mitocondrias. Para salir de dudas, fueron necesarios nuevos experimentos. Entonces Kowaltowski y Forni decidieron restringir la síntesis de mitofusina 2 en las células con mitocondrias alargadas y bloquear la producción de DRP1 en las que presentaban orgánulos pequeños y esféricos.
Para sorpresa de todos, cuando las mitocondrias cesaron de fundirse o dividirse, las células perdieron la capacidad de diferenciarse. “No lograban transformarse en células maduras”, dice Forni. “Esto significa que la alteración morfológica de las mitocondrias resulta esencial para la diferenciación de las células madre”, concluyó. A juicio de las investigadoras, esa misma influencia se produciría en otros tipos de células madre.
El grupo se propone ahora comparar a ratones sometidos a diferentes tipos de dieta: una libre, donde los animales pueden comer cuando y cuanto deseen, y otra, controlada, para verificar el impacto de la alimentación sobre el metabolismo mitocondrial, y si esto interfiere en la diferenciación de las células madre.
Proyectos
1. Bioenergética, transporte iónico, balance redox y metabolismo del ADN en las mitocondrias (nº 2010/51906-1); Modalidad Apoyo a la Investigación – Temático; Investigadora responsable Alicia Juliana Kowaltowski (IQ-USP); Inversión R$ 2.219.960,89
2. Los efectos de la restricción calórica sobre la morfología, la dinámica, la bioenergética y el estado redox mitocondrial (nº 2013/04871-6); Modalidad Becas en el País – Posdoctorado; Investigadora responsable Alicia Juliana Kowaltowski (IQ-USP); Becaria Maria Fernanda Pereira de Araújo Demonte Forni (IQ-USP); Inversión R$ 244.304,00
Artículo científico
FORNI, M. F. et al. Murine mesenchymal stem cell commitment to differentiation is regulated by mitochondrial dynamics. Stem Cells. dic. 2015.
