CDCResistencia: Las larvas se mantuvo inmune a los insecticidas utilizados años atrásCDC
A finales de noviembre pasado, el Ministerio de Salud anunció un resultado potencialmente animador en el combate contra el dengue: hay muchas menos áreas con riesgo inminente de nuevos brotes de la enfermedad. De acuerdo con el análisis del ministerio, entre la última semana de octubre y la primera de noviembre 3,8 millones de brasileños vivían en regiones susceptibles a la propagación del dengue, ante 10,4 millones en el mismo período del año anterior. A pesar de la disminución de las áreas más críticas, se estima que 32 millones habiten regiones con algún nivel de riesgo, concentradas en las regiones norte y nordeste. Gerson Penna, secretario nacional de Vigilancia en Salud del ministerio, adjudicó la reducción de las áreas más graves a las campañas de concientización de la población y al trabajo de los gobiernos estaduales y municipales para controlar al transmisor de la enfermedad, el elegante mosquito de piernas rayadas Aedes aegypti.
Hasta el momento, no obstante, los esfuerzos han sido infructuosos para evitar el aumento en el último año del 40% de los casos de dengue, que provoca fiebre alta, dolores por el cuerpo, en especial en los músculos y en las articulaciones, y en algunos casos puede llevar a la muerte. Solamente de enero a septiembre de este año 481.316 personas contrajeron uno de los tres serotipos del virus del dengue existentes en el país, 1.071 desarrollaron la forma hemorrágica de la enfermedad y 121 murieron – en todo el año de 2006 se registraron 345.922 casos de dengue común, 682 de fiebre hemorrágica y 76 defunciones. “No podemos descuidarnos ni descartar una nueva epidemia de dengue”, reconoció Penna. “Si nos descuidamos, el cuadro puede empeorar en solamente una semana. Lo que tenemos que hacer es mantener un rígido combate contra los criaderos del mosquito transmisor”, dijo.
Ante la dificultad de eliminar la transmisión del dengue, que cada año infecta a alrededor de 50 millones de personas en el mundo, investigadores de diversas instituciones brasileñas trabajan en convenio con el equipo del Programa Nacional de Control del Dengue (PNCD), del Ministerio de Salud, en la búsqueda de formas más eficaces de controlar las poblaciones del Aedes aegypti. Entomólogos, médicos, matemáticos y epidemiólogos se unen para intentar conocer mejor las características y el comportamiento del mosquito, encontrar compuestos químicos alternativos y más eficaces para matar las larvas o el insecto adulto, además de formas más eficientes de monitorear las epidemias. Trabajan también en el desarrollo de vacunas que sean capaces de proteger simultáneamente contra los cuatro serotipos del virus (lea el artículo aquí). Toda la atención es necesaria para evitar el agravamiento del dengue en el país y la entrada del serotipo 4 del virus, considerado el más letal, que ya se encuentra en algunos países de América Latina.
Como aún no existen formas efectivas de combatir al virus, la salida es tratar los síntomas de la enfermedad y centrar el fuego en el mosquito – tanto en la larva como en el adulto. Y algunos resultados obtenidos hasta el momento indican que, aunque las directrices del control del dengue sean nacionales, acciones a ser adoptadas deben basarse en la especificidad de cada región o, en última instancia, municipio. “Son casi 5.600 realidades en el país”, afirma la bióloga Denise Valle, del Laboratorio de Fisiología y Control de Artrópodos Vectores del Instituto Oswaldo Cruz (Fiocruz), en Río de Janeiro, en referencia a los 5.564 municipios brasileños.
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Los caminos del dengue
Una de las razones por las cuales el control del dengue debe ser regionalizado es la baja movilidad del Aedes. A lo largo de su ciclo de vida, que dura aproximadamente diez días, el mosquito no vuela mucho más allá de un radio de 500 metros del lugar donde nació. La consecuencia es que las poblaciones de Aedes de áreas distantes algunas centenas o hasta decenas de kilómetros pueden ser bastante distintas del punto de vista genético, con diferentes susceptibilidades a insecticidas y larvicidas y también a los cuatro sorotipos del virus del dengue. Los entomólogos Ricardo Lourenço de Oliveira y Magda da Costa Ribeiro, de la Fiocruz, estudiaron la variabilidad genética del Aedes aegypti en localidades con diferentes incidencias de casos de dengue y densidades poblacionales humanas en las regiones Sudeste y Sur del país.
Oliveira y Magda estaban interesados en descubrir como los mosquitos colonizan otras áreas. “Queríamos investigar la dinámica del dengue en relación a la dispersión del mosquito”, cuenta Magda. Se imaginaba que el Aedes pudiese viajar en carros, ómnibus, trenes o aviones y recorrer largas distancias. Para verificar si los mosquitos de hecho se aprovechaban de los medios de transporte usados por los seres humanos, los investigadores usaron trampas de huevos en 11 municipios y en los principales ejes viarios que unen a los estados de Minas Gerais, Espírito Santo, Río de Janeiro, São Paulo y Río Grande do Sul para capturar ejemplares de Aedes en los períodos de sequía y lluviosos – comparar la región sudeste al sur era importante porque en la época en que el estudio fue hecho, entre 2002 y 2003, no había casos de dengue contraídos en Río Grande do Sul ni en Santa Catarina.
Magda evaluó las características genéticas de cada población de mosquito y vió que eran distintas unas de las otras. Descrito en un artículo en el American Journal of Tropical Medicine and Hygiene de agosto de este año, ese resultado indica que los mosquitos prácticamente no viajan haciendo autostop – al menos no en esas regiones del país y en el período estudiado. En determinadas localidades los mosquitos emigran menos en la estación lluviosa, cuando las pozas de agua son comunes y las hembras tienen que volar poco para encontrar un buen local para poner sus huevos. Ya en la seca ellas hasta van más lejos, pero nunca lo suficiente para explicar la dispersión de la enfermedad de un estado para otro.
Si los mosquitos no viajan tanto, ¿quién difunde el dengue? Muy probablemente las personas infectadas. El Aedes es imprescindible para transmitir el virus del dengue de una persona a otra, toda vez que el mismo no se difunde ni por contacto ni por el aire. Pero quien lleva el virus de una ciudad a otra o para otros estados son las personas que contraen dengue y viajan en l fase transmisible de la infección, que dura cerca de una semana. Esa forma de diseminación del virus es importante por causa de la facilidad actual que las personas tienen de recorrer grandes distancias en carro o avión en poco tiempo.
Hoy en día el Aedes aegypti puede hasta no viajar haciendo autostop para recorrer largas distancias, pero no fue así en el pasado. Se presume que ese mosquito originario de África haya llegado a Brasil en los siglos XVII y XVIII a bordo de barcos negreros y se haya diseminado por todo el continente americano, con excepción de Canadá. En Brasil fue exterminado en el 1955 – y más tarde en algunos otros países del continente –, como resultado de una campaña iniciada a comienzo del siglo pasado por la Fundación Rockefeller y mantenida durante algunas décadas por la Organización Panamericana de la Salud. Años más tarde, sin embargo, volvió a diseminarse por aquí.
El entomólogo José Eduardo Bracco, de la Superintendencia de Control de Endemias (Sucen), de la Secretaría de Estado de la Salud de São Paulo, y actualmente investigador visitante en la Facultad de Salud Pública de la Universidad de São Paulo (USP), investigó el parentesco genético entre poblaciones de Aedes aegypti de cinco países de las Américas (Brasil, Perú, Venezuela, Guatemala y Estados Unidos), tres de África (Guinea, Senegal y Uganda) y tres de Asia (Singapur, Camboya y Tahití). Con base en los resultados, construyó dos escenarios posibles para explicar la reinfestación de las Américas, en especial en Brasil, por el Aedes: algunos ejemplares del mosquito sobrevivieron a la intención de erradicación y volvieron a diseminarse por el país o entraron nuevamente en Brasil desde algún país vecino, como Venezuela o Estados Unidos, que no consiguió eliminarlo completamente.
En ese estudio, publicado en la edición de agosto de Memorias del Instituto Oswaldo Cruz y realizado en colaboración con Ricardo Oliveira, de la Fiocruz, y Maria Anice Sallum y Margareth Capurro, de la USP, Bracco concluyó también que una cepa asiática del Aedes aegypti llegó a Brasil en la década de 1980, posiblemente como consecuencia de la intensificación del comercio nacional con Asia.
Focos ocultos
Desde el resurgimiento del dengue en el país, la principal estrategia adoptada por los municipios brasileños para controlar la proliferación del mosquito ha sido la fiscalización de las residencias por agentes de salud en busca de criaderos, para combatir los focos de reproducción del Aedes aegypti. Cuando encuentran criaderos, aplican insecticida para eliminar larvas o mosquitos. Pero esta no es la única estrategia, ni necesariamente la más eficaz. En noviembre un fiscal que analizaba un barrio de clase media alta en Campinas, interior de São Paulo, relató haber encontrado pocas latas con larvas de Aedes. Después de terminar una inspección en la que no encontró criaderos, no supo explicar por que el interior de la casa estaba repleto de mosquitos adultos de la especie transmisora del dengue. Alvaro Eiras, biólogo de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), tiene la respuesta: “En la estación seca, los mosquitos se reproducen en galerías de agua subterráneas y en alcantarillas”.
En la opinión de Eiras, el monitoreo solamente de las larvas del dengue es ineficaz, además de obsoleto – fue implementado en los años 1920 para combatir la fiebre amarilla y nunca más fue modernizado. Una de las razones de la falla de esa estrategia es que no siempre la cantidad de larvas corresponde a la concentración, en un determinado momento, de insectos adultos en fase reproductiva, cuando las hembras salen atrás de la sangre necesaria al desarrollo de su prole. Para tener una idea más precisa del problema en tiempo real, Eiras desarrolló una trampa llamada MosquiTRAP, que captura tanto las larvas como los mosquitos adultos (ver Pesquisa Fapesp no 131). Es un cilindro negro de plástico con capacidad de 1 litro que libera un compuesto químico atrayente para las hembras que buscan donde depositar sus huevos. Ellas entran en la trampa y acaban prisioneras en un cartón adhesivo. El método es eficaz porque los mosquitos adultos son los mejores indicadores de infestación, y por permitir la identificación de las especies de mosquito que viven en una determinada área ya durante la inspección de la trampa – las larvas solo pueden ser identificadas en laboratorio, en un proceso que tarda unas dos semanas.
En una prueba realizada entre marzo y junio de 2003 en el barrio de Itapoã, en Belo Horizonte, Eiras comparó la acción de MosquiTRAP a la de una trampa que colecta solamente los huevos del insecto (huevitrampa) y a la inspección visual de posibles criaderos. La huevitrampa detectó la presencia del Aedes aegypti durante las 17 semanas que duró el estudio, mientras que la MosquiTRAP capturó ejemplares del mosquito en 13 semanas. La inspección visual, sin embargo, solo fue capaz de identificar larvas en dos semanas, según los resultados publicados al inicio del año en la Neotropical Entomology. A pesar de que la huevitrampa haber sido más sensible para detectar huevos del Aedes aegypti, la MosquiTRAP es más precisa, pues captura hembras adultas, mejor indicador de infestación, y también otras especies de mosquito, como el Aedes albopictus, transmisor de otros tipos de virus.
Eiras transfirió su tecnología para una empresa minera, la Ecovec, que ya implantó el monitoreo inteligente del dengue con éxito en 15 municipios brasileños – entre ellos, ciudades de mayor porte como Vitória y Belo Horizonte. El fiscal recorre las casas donde fueron depositadas las trampas, en general 16 por kilómetro cuadrado, y, caso encuentre el Aedes aegypti, digita en el teléfono celular los datos de localización del insecto que son inmediatamente transmitidos para la empresa y puestos en internet. El sistema genera mapas del municipio con manchas coloreadas – rojas donde hay mayor densidad de mosquitos y verde donde casi no existen insectos. Los gestores de salud tienen acceso a esos datos y pueden concentrar esfuerzos en las áreas de mayor riesgo. “Lo que para nosotros es prácticamente instantáneo para el Ministerio de Salud tarda un mes”, compara Eiras. “Mientras tanto, el mosquito se reproduce”.
El biólogo de la UFMG afirma que los niveles de infestación vienen disminuyendo en las ciudades que adoptaron esta estrategia de monitoreo. Los resultados parecen tan prometedores que el Ministerio de la Salud se mostró interesado en probar la MosquiTRAP y verificar la posibilidad de utilizar en escala nacional esa trampa, que al final de 2006 recibió el Tech Museum Award por haber sido considerada una de las cinco mejores invenciones del mundo en el área de la salud.
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Contraataque
Según Eiras, el monitoreo más eficaz de las poblaciones del mosquito es esencial para evitar el uso indiscriminado de insecticidas, contra los cuales el Aedes viene adquiriendo resistente en los últimos tempos. “Perdemos insecticidas más de prisa que lo que ganamos”, afirma Denise Valle, de la Fiocruz. Integrante de la Red Nacional de Monitoreo de la Resistencia de Aedes aegypti a Insecticidas (MoReNAa), el mayor programa de monitoreo de resistencia a insecticidas del mundo, que orienta el control del transmisor del dengue en el país, su laboratorio evaluó entre 2001 y 2004 poblaciones del mosquito de diversos municipios brasileños en los estados de Alagoas, Pará, Río Grande del Norte, Sergipe, Goiás, Río de Janeiro y Río Grande do Sul. En muchos de ellos el mosquito ya no era más sensible al efecto del temefós, un larvicida organofosforado ampliamente utilizado en el país entre 1967 y 2000. Aunque su uso haya sido sustituido por insecticidas piretróides contra el insecto adulto y bioinsecticidas a base de Bacillus thuringiensis contra las larvas, la resistencia al temefós persistía hasta tres años atrás. Investigando los mecanismos bioquímicos que confieren al Aedes resistencia a insecticidas, Denise identificó en las larvas de todas las regiones estudiadas un aumento en la actividad de la enzima glutationa-S-transferasa (GST), que neutraliza el efecto tanto de temefós como de piretróides. “Ese aumento coincide con el período en que se comenzó a usar piretroide en el país, pero aún no podemos decir que la enzima sea responsable”, explica Denise. Publicado en la edición de septiembre del American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, ese resultado preocupa porque indica que el uso de una serie de insecticidas aún está comprometido.
En busca de alternativas para combatir al mosquito, algunos grupos de investigación se dedican a desarrollar insecticidas con principios activos extraídos de plantas. “Es necesario explorar la biodiversidad brasileña”, dice Antonio Euzebio Goulart Sant’Ana, del Instituto de Química y Biotecnología de la Universidad Federal de Alagoas. Su equipo probo la acción larvicida de extractos de 51 especies de la flora brasileña contra el Aedes aegypti – y también el efecto tóxico de esos extractos contra otros animales, en la intención de garantizar que el compuesto escogido no sea nocivo al ambiente. Los resultados más prometedores fueron obtenidos con extractos de las hojas del arbusto araticum (Annona glabra y Annona crassiflora), según artículo publicado este año en la revista Bioresource Technology. “Estamos ahora refinando los preparados más eficaces”, cuenta Sant’Ana. Para él, hay aún otra ventaja en desarrollarse insecticidas de origen vegetal: puede generar un mercado adicional para los agricultores que cultivan esas plantas.
La bióloga Onilda Santos da Silva, de la Universidad del Sur de Santa Catarina, trabaja con otras candidatas. Ella analizó el efecto sobre el Aedes de semillas y del aceite de andiroba (Carapa guianensis), usado como repelente por mestizos hijos de blancos con indio en la Amazonia, y constató que son capaces de eliminar larvas del insecto resistentes al temefós, como describió en artículos del Journal of the American Control Association. Onilda también ya obtuvo buenos resultados con el cinamomo (Melia azedarach) y el pino Pinus caribaea y afirma que tendrá el larvicida listo en el final del próximo año. Aunque se obtenga un larvicida de origen vegetal eficaz, será necesario primero producirlo en gran escala antes de que pueda usárselo en el combate al dengue. El Ministerio de Salud, que viene invirtiendo en nuevos insecticidas, recomienda también que sean aprobados para su uso en agua potable.
De la teoría a la acción
No obstante, los insecticidas más eficientes no bastan para contener al mosquito que hace décadas se les escapa a las autoridades sanitarias del país. Cada vez más se hace evidente que es necesario actuar no solamente contra las larvas, sino también contra los insectos adultos y eliminando los posibles criaderos, como atestigua el trabajo que viene siendo desarrollado en Singapur, en el Sudeste Asiático, por el equipo del investigador Eduardo Massad, de la Facultad de Medicina de la USP. Usando un modelo matemático que integra varios parámetros – cifra de personas infectadas, recuperadas o inmunes al dengue, número de mosquitos susceptibles a contraer el virus y de insectos y huevos infectados –, Massad llegó a una representación realista de cómo se propaga la enfermedad en Singapur, país de tan sólo 4 millones de habitantes al sur de Malasia.
Con base en los datos de la epidemia de 2004 y 2005, Massad simuló cuales serían las mejores estrategias para enfrentar al dengue en Singapur. Presentados este año en la Epidemiology and Infection, los resultados indican que son necesarias dos acciones simultáneas: reducir la población de mosquitos y de larvas a la mitad, al mismo tiempo que se eliminan los focos de reproducción. Y no es necesario un esfuerzo continuo para controlar la transmisión de la enfermedad. Basta concentrar las acciones de control en un día a cada cinco semanas. El modelo confirma también que, una vez instalada la epidemia, lo mejor que se puede hacer es matar a los mosquitos adultos. Pero combatir las larvas y eliminar los criaderos es esencial para evitar el resurgimiento del dengue.
A pesar de que el gobierno de Singapur adoptó esas medidas, una nueva epidemia de dengue surgió dos años atrás, cuando el problema parecía estar controlado. “La transmisión, que antes tenía lugar dentro de las residencias, pasó a darse fuera de ellas”, explica Massad. Fue necesario entonces un cambio de estrategia, pues ya no bastaba fiscalizar casa por casa, como se hace en Brasil. El gobierno pasó entonces a monitorear las regiones infestadas por mosquitos, verificar cuales presentaban casos de dengue y a combatir la epidemia usando una combinación de larvicidas en los criaderos, insecticidas contra os mosquitos adultos y cuarentena para reducir el contacto de personas enfermas con las saludables. Y funcionó. Implantadas durante un pico de 697 casos de dengue en la última semana de septiembre de 2005, en aproximadamente dos meses dichas medidas redujeron la incidencia a alrededor de cien nuevos casos por semana.
Pero el trabajo por allí está lejos de terminar. Este año, a pesar de que se mantuvieron las medidas de control, hay muchos más casos de dengue que lo que el modelo prevenía. “Estamos investigando cuales factores pueden ser responsables por ese aumento”, dice Massad, que tiene una hipótesis: el año pasado una gran quemada en la Indonesia causó la mortalidad en masa de los mosquitos. Los que restaron tal vez estén más robustos. Ante esos resultados, el Ministerio de Salud manifestó interés en aprovechar en Brasil la experiencia de Singapur, cuenta Marcelo Burattini, integrante del equipo de Massad y coautor del estudio de Singapur, que en noviembre participó en una reunión con la coordinación nacional y paulista de combate al dengue. Por aquí el problema es la ausencia de datos que detallen para el territorio nacional donde están los mosquitos y donde se concentran los casos de dengue, además de otros parámetros necesarios para simular las mejores estrategias de acción. “Es una prioridad para el próximo año mejorar los parámetros de vigilancia entomológica usando nuevos recursos como trampas para capturar mosquitos adultos”, dice Burattini.
Aún así no debe ser fácil. “Hay una diferencia entre lo que se hace en un ambiente de investigación y las acciones que se toman en la realidad”, comenta el investigador de la USP. Asimismo, las acciones recomendadas por la coordinación del PNCD deben ser adaptadas a la realidad de las diferentes regiones brasileñas. Más complicado: si no fuera ejecutada con la misma eficacia en todos los municipios, la estrategia pierde fuerza. Como dice Denise Valle, es un trabajo de hormiga.
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