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Ciencia

En la raíz del lupus

Genes recientemente descubiertos ayudan a explicar las enfermedades autoinmunes, que atacan al propio organismo

Al final del año pasado, mientras leía la edición de septiembre de Immunity, el biólogo molecular Geraldo Passos Junior, investigador de la Universidad de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto, casi se cae de la silla, tamaña su sorpresa. En un artículo publicado en dicha revista, investigadores de la Universidad de Colorado, Estados Unidos, informaban que la expresión alterada en un gen de rata doméstica, el Ifi202, aumentaba el riesgo de que estos animales desarrollaran el lupus sistémico, una enfermedad autoinmune crónica que provoca lesiones en la piel y en órganos internos. No fue precisamente la noticia del descubrimiento del papel de ese gen – sin dudas importante – lo que causó sorpresa en Passos, sino la coincidencia: él y sus colegas de la USP habían acabado de obtener datos interesantes vinculando un cierto gen humano al lupus.

Al estudiar los linfocitos de pacientes con lupus eritematoso sistémico, los investigadores de Ribeirão Preto lograron identificar la expresión alterada del human interferon stimulated gene, precisamente el equivalente humano del Ifi202 en ratones que el equipo estadounidense había identificado estudiando dicha enfermedad en los animales. Con la ayuda de la técnica de los chips de ADN o microarrays (literalmente microarreglos), que permite analizar simultáneamente el patrón de expresión (de uso) de millares de genes de células sometidas a las más variadas situaciones o provenientes de patologías, erigieron evidencias de que el human interferon stimulated gene se comporta de una determinada manera en pacientes con lupus que recibieron tratamiento con drogas inmunosupresoras y de otra diferente en pacientes no tratados.

En personas no medicadas, la expresión del gen es más alta. Es como si éste fuera más intensamente utilizado por las células del sistema inmune de los pacientes. En individuos tratados, su expresión es más baja. Es como si la terapia neutralizara temporalmente la acción del gen. Las comparaciones fueron efectuadas con ARN mensajero (la molécula de la maquinaria genética que comanda la síntesis de proteínas en las células) obtenido a partir de los linfocitos de la sangre de tres pacientes tratados y tres no tratados del Hospital de Clínicas de Ribeirão Preto. “Estos datos son aún preliminares”, comenta Passos. “Estamos en el comienzo de los estudios todavía.”

No fue solamente el comportamiento del equivalente humano del Ifi202 lo que les llamó la atención a los investigadores. Los experimentos realizados en el laboratorio de microarrays de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto indicaron que alrededor de otros 60 genes parecen expresarse de una manera más acentuada durante la fase aguda y la más severa del lupus. Algunos de estos genes ya son conocidos y están involucrados en los procesos como la apoptosis (la muerte programada y natural de las células) y la compatibilidad inmunológica (genes del complejo HLA). Otros son completamente nuevos, de función aún desconocida.

El hecho de que 60 genes estuvieran superexpresados no quiere decir de ninguna manera que todos éstos estén implicados en el origen de la enfermedad. “Estos datos deben ser refinados”, dice el reumatólogo Eduardo Donadi, también de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, responsable por el subproyecto que estudia la expresión de genes en enfermedades autoinmunes. Reciben esta denominación aquellas enfermedades, generalmente crónicas, que son desencadenadas por problemas en el sistema de defensa celular, que en lugar de atacar a los elementos externos al organismo, empieza a combatir a sus propios tejidos sanos. Al margen del lupus, el equipo de Donadi estudia la expresión de genes en otras dos enfermedades autoinmumes: la artritis reumatoide y la diabetes melitus tipo 1.

Madurez inmunológica
En torno a Passos trabaja un grupo de investigadores que intenta mapear en ratas los genes expresados por el timo, un órgano vital para el desarrollo del sistema inmunológico, situado sobre el corazón. Producidos en la medula ósea, los linfocitos, un tipo de célula de defensa, migran hacia el timo, en donde se reprograman y se diferencian en dos tipos de células T, CD4 o CD8, cuya actuación es fundamental en la defensa do organismo. Para descubrir a los genes vinculados a este proceso de diferenciación, Passos estudia la expresión de 6 mil genes en el timo de fetos de ratas, en un momento crucial de la formación del sistema inmunológico: entre el décimo quinto y el décimo sexto día de gestación.

Con los software que analizan los resultados de los experimentos con los chips de ADN, y también con macroarrays (una tecnología un poco más antigua y diez veces menos precisa que los microarrays), los investigadores lograron identificar 152 genes (24 con funciones conocidas y 128 cuyas funciones aún deben ser descubiertas) cuyo patrón de expresión se modificó de manera radical en ese intervalo de tiempo. “Agrupamos los genes que presentaron una diferencia de expresión del orden de 50 veces más o menos entre el décimoquinto y el décimosexto día de gestación”, explica Passos.

Una tercera línea de investigación procura apuntar genes que son activados o reprimidos en linfocitos humanos expuestos a la radiación ionizante, un proceso que frecuentemente provoca lesiones y roturas en el ADN humano, lo que aumenta la incidencia de linfomas (tumores malignos en los ganglios linfáticos), por ejemplo, y de otros tipos de cánceres en poblaciones expuestas a fuentes de contaminación radioactiva. El comprender las alteraciones en el patrón de expresión génica de los linfocitos expuestos a la radiación implica por lo tanto un importante paso para entender el origen de ciertas formas de cáncer. Ese subproyecto del temático es coordinado por Elza Tiemi Sakamoto-Hojo, que trabajó con víctimas de la contaminación por cesio-137, producida en Goiânia en 1987, en un episodio que pasó a la historia como el más grave accidente con fuentes radioactivas ocurrido en Brasil.

En líneas generales, el trabajo del equipo de la bióloga consiste en cultivar en laboratorio diferentes tipos de tejidos humanos – células normales y células genéticamente modificadas, más sensibles a los efectos de la radiación – que serán sometidos a distintas dosis de radiación gama, emitidas desde una fuente de cobalto-60. Durante el proceso de contaminación radioactiva, con el auxilio de la técnica de microarrays, el patrón de expresión de una serie de genes – vinculados a la reparación del ADN, al control del ciclo reproductivo y a la muerte celular, por ejemplo – será analizado en muestras de los diversos linajes celulares en estudio.

En estudios piloto, Elza realizó experimentos con la metodología de macroarrays, por la cual los genes analizados son depositados en una membrana de nylon en vez de en una lámina de vidrio, como sucede en los microarrays, realizando una selección de genes expresados diferencialmente durante la irradiación de linfocitos en cultivo in vitro. “Estamos muy preocupados con los efectos acumulativos de la exposición continua de personas, sobre todo de profesionales de la salud, a bajas dosis de radiación”, comenta la investigadora. “Creemos que nuestro trabajo puede tener impacto no solamente en el campo de la radiobiología, sino también en el de la oncología.”

EL PROYECTO
Proyecto Transcriptoma: Análisis de la Expresión Génica en Gran Escala Usando ADN-Arrays
Modalidad
Proyecto temático
Coordinador
Geraldo Aleixo da Silva Passos Júnior – USP
Inversión
R$ 358.461,98 y US$ 386.773,00

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