GABRIEL BITAREn 1998, cuando cursaba el quinto año de la carrera de medicina, Maria Isabel Achatz atendió a una mujer de 65 años que ya había sufrido tres cánceres – uno de seno, el segundo de peritoneo, la membrana que reviste el abdomen, y el tercero en el otro pecho – y en aquel momento tenía otro, de pulmón. “Me contó que los médicos le habían dicho que un cáncer no tenía nada que ver con los otros”, dice Maria Isabel. Intrigada, ya que no era realmente un tumor que se había propagado por otros órganos, empezó a tirar del hilo de un síndrome raro, signado por la predisposición al cáncer y expresado en tumores independientes y sucesivos en edad precoz, antes de los 30 años, e incluso en la infancia.
A medida que aparecían otras personas con relatos análogos a los de aquella mujer, Maria Isabel, en São Paulo, y después otros investigadores de otros estados, arribaron a la conclusión de que esa enfermedad de origen genético – el síndrome de Li-Fraumeni, que aumenta hasta en un 90% el riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de la vida –, aunque se la describía como rara, no lo era en Brasil. Si la frecuencia de esa enfermedad en la población se confirma, podrán surgir serios problemas de salud pública, dado que los hospitales públicos, al menos en lo inmediato, difícilmente contarán con laboratorios y equipos como para hacer un seguimiento de las personas acometidas por este problema.
“En un año encontramos 28 familias con casos muy similares”, dijo la médica asombrada, que es a su vez investigadora del Hospital del Cáncer A.C. Camargo desde 2001. Trabajando conjuntamente, los equipos de Maria Isabel, de Fernando Vargas, del Instituto Nacional del Cáncer (Inca) de Río de Janeiro, y de Patricia Ashton-Prolla, de la Universidad Federal de Río Grande do Sul (UFRGS) y de Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), identificaron hasta ahora a 325 personas de 132 familias con el síndrome de Li-Fraumeni. En ningún otro país aparecieron tantos portadores de esa enfermedad, hasta ahora hallada en 560 familias en todo el mundo (el concepto de familia incluye aquí a tíos y primos, no solamente a padres e hijos).
La mayoría de las personas portadoras de esta enfermedad ya diagnosticadas en Brasil desciende de inmigrantes portugueses y vive en los estados de Río de Janeiro, São Paulo, Paraná, Santa Catarina y Río Grande do Sul. Sin embargo, como desde hace décadas los habitantes de esos estados migran, habitantes de otras regiones pueden tener la enfermedad sin nunca haber sido diagnosticados. Una de las líneas de trabajo en andadura examina dicha posibilidad, en busca de una delimitación precisa del alcance geográfico y poblacional de esta forma hereditaria de cáncer.
El origen de esta enfermedad ya está definido. La sucesión de tumores independientes que caracteriza al síndrome de Li-Fraumeni es producto de alteraciones “o mutaciones” en el gen TP53, ubicado en el cromosoma 17. Cada célula humana contiene dos copias de ese gen. Una mutación que surja en una de las copias en las células sexuales (en los testículos o en los ovarios) puede ser transmitida a los hijos, cada uno con un 50% de posibilidades de heredarla. El gen TP53 activa la producción de proteínas de reparación del ADN, que cada día sufre alrededor de 7 mil daños resultantes de la radiación solar o del ataque de agentes químicos. “Cuando el gen ha mutado”, dice Patricia, “los mecanismos de reparación funcionan en forma deficiente y la célula se vuelve más propensa a sufrir una transformación maligna”.
En 2006, los equipos de Maria Isabel, Patricia y Vargas, en colaboración con el grupo de Pierre Hainaut, de la Agencia Internacional para Investigación en Cáncer, presentaron la mutación predominante en las personas con Li-Fraumeni en Brasil. Denominada R337H, esta alteración se encuentra en uno de los extremos del gen, mientras que en otros países otras mutaciones responsables por el síndrome están ubicadas en la región central del gen.
GABRIEL BITAREn la senda del gen
Los equipos de São Paulo, Río y Porto Alegre, junto a colegas de Francia e Italia, verificaron que las ciudades con mayor cantidad de personas portadoras de esa mutación coincidían con los puntos de parada de los troperos, como se los llamaba a los comerciantes portugueses que recorrían el sur y el sudeste en los siglos XVII y XVIII. El análisis de 29 trechos de ADN de 12 personas no emparentadas portadoras de la mutación indicó que todas esas llas tenían un ancestro común europeo, tal como salió detallado en Human Mutation, en febrero de 2010. “Es una hipótesis de trabajo que debe chequearse”, dice Vargas. “Aún no hemos investigado otras zonas del país”. Maria Isabel añade: “Estamos abiertos a nuevas colaboraciones que puedan ayudarnos a delimitar el alcance geográfico de este síndrome”. Otra posibilidad es que la mutación R337H no sea exclusivamente brasileña, pero que haya sido subdiagnosticada en otros países. Por ahora han surgido tan sólo dos casos: el de un portugués que vivía en Francia y el de un brasileño radicado en Canadá.
La mutación R337H ha mostrado que es bastante perjudicial: las mujeres que la portan están sujetas a un riesgo de hasta el 97% – y los varones, del 73% – de desarrollar cáncer a lo largo de la vida. Mientras que en la población en general el riesgo de desarrollar un tumor antes de los 30 años es del 1%, en los portadores de esta mutación puede ser del 50%. Descrito en 1969 por los médicos Frederick Li y Joseph Fraumeni, este síndrome puede manifestarse en la infancia mediante tumores alojados en el cerebro, en glándulas tales como las adrenales, en la sangre (leucemia) o en los huesos, y en los tejidos blandos, como los músculos. En los adultos, los tumores más frecuentes asociados al síndrome son los de mama, intestino, huesos, sistema nervioso central y pulmón, leucemia, estómago, próstata y páncreas.
Al ser tan elevada, la frecuencia de esta mutación en la población sorprendió a los investigadores. En un grupo de 160 mil recién nacidos estudiados en Curitiba, estado de Paraná, 455 – uno de cada 300 niños – portaban la mutación causante del síndrome en Brasil. “Es un valor mucho más alto que el que está en los libros”, dice Vargas. En otros países, el síndrome acomete a una de cada 5 mil personas. Si se confirma con estudios más amplios, este resultado hace del mismo la forma más común de cáncer hereditario, al menos en Brasil. De orígenes distintos, tumores hereditarios de mama, ovario, intestino, tiroides, próstata y piel, entre los adultos, y de retina entre niños, responden por entre el 5% y el 10% del total de casos de cáncer. Vargas observa que la frecuencia de esta mutación en la población – o su prevalencia –, de confirmarse, puede superar a la de otras deficiencias genéticas, como el hipotiroidismo congénito, encontrado en una persona de cada grupo de 4 mil, la fenilcetonuria, encontrada en uno de cada 10 mil recién nacidos, o una de las formas de enanismo, que acomete a una de cada 15 mil personas.
Dos mujeres
Esta prevalencia, si efectivamente fuese tan alta, puede ocasionar un serio problema de salud pública: “A la personas que portan esta mutación, por estar en riesgo de desarrollar diferentes tumores, en diferentes edades, deben hacérseles un seguimiento durante toda la vida, pero en este momento no contamos con hospitales públicos y equipos preparados como para dar cuenta de un problema de tamaña magnitud”, dice Patricia. Su equipo encontró la mutación en dos mujeres de un grupo de 750 sin cáncer de mama que se hacían mamografías anuales. Ambas pertenecían a una misma familia, hasta ese entonces tan sólo con algunos casos dispersos de distintos tipos de cáncer, pero no con una historia clara de cáncer hereditario. La perspectiva de tener cáncer no inquietaba a esas mujeres, pero en dos años un tumor de útero se manifestó en una de ellas y otros tumores fueron diagnosticados en otras personas de la misma familia, incluso en una niña de 4 meses.
Patricia comenta que los padres de esa niña de 4 meses consultaron a los médicos porque no entendían por qué la hija aumentaba excesivamente de peso, pese a que se alimentaba únicamente con leche materna. El problema no era una tendencia a la obesidad, tal como pensaban, sino un tumor en las glándulas adrenales que le causó un desequilibrio hormonal cuyo resultado más visible era el sobrepeso. Los médicos extrajeron el tumor y paulatinamente la beba recuperó el peso normal. El equipo del hospital solicitó que otras personas de esa misma familia, con o sin cáncer, se hicieran el test genético, que identificó la mutación en varias de ellas. “Al menos en esa familia”, dice, “no todas las personas que nacen con la mutación desarrollan cáncer, el cual puede ser de diferentes tipos y manifestarse en edades también diferentes”.
Ésta es una característica intrigante de este síndrome: ¿por qué un niño con la mutación puede tener un tumor agresivo y otra persona de la misma familia, con la misma mutación, puede llegar a los 60 años sin tener nada? Una de las explicaciones apunta que el ADN de algunas personas portadoras de esa mutación puede alojar también otras alteraciones genéticas, en este caso, protectoras. Un ejemplo de ello es una duplicación de 16 pares de bases nitrogenadas, las unidades del ADN, en medio de otro tramo del gen TP53. Al frente de ese trabajo, Virginie Marcel, de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer de Lyon, Francia, en colaboración con los equipos de São Paulo y del sur, verificó que en las personas que tenían este tramo duplicado, las primeras señales de cáncer aparecían casi 20 años después que en las personas que no lo tenían. “Debe haber otros mecanismos genéticos que ayudan a proteger a las personas que portan esta mutación”, dice Maria Isabel.
Pero aún subsisten muchas otras dudas. “¿qué desencadena los tumores? ¿Qué tipo de cáncer aparecer primero? No lo sabemos. No tenemos todas las respuestas”, sostiene Patricia. Actualmente, ella coordina un estudio destinado a detectar la mutación en 1.500 mujeres y 500 niños que tienen tumores típicos de este síndrome. Los equipos del Hospital de Clínicas y del Instituto del Cáncer Infantil de Porto Alegre han verificado que uno de cada cuatro de los primeros 150 niños evaluados tenía una historia familiar de cáncer. “Entre los niños con carcinoma adrenocortical [en la glándula adrenal], la mayoría tiene la mutación R337H”, comenta. “Hay casos aislados de niños portadores de la mutación que tuvieron algún tipo de cáncer, pero no tienen una historia familiar de la enfermedad. Sus padres probablemente no saben que otras personas de la familia pueden portar la mutación y desarrollar tumores.”
GABRIEL BITARHasta la próxima
“Aún no existe una manera de impedir la aparición de tumores, pero sí podemos hacer el diagnóstico precoz”, dice Maria Isabel. Los médicos piden que las personas con esa mutación vuelvan a los hospitales cada seis o doce meses para hacerse los estudios que detectan tumores. Todo cáncer puede tener un alto grado de remisión o incluso de cura cuando se lo trata de entrada. A las mujeres portadoras de esa alteración genética, les piden que se hagan mamografías a partir de los 25 años, no de los 50, como se les indica a las mujeres sin esa mutación. “Si encontramos un pólipo, enseguida lo extraemos”, comenta.
En ciertas ocasiones, alguien que solicita someterse a test genéticos no tiene cáncer, pero le teme a la enfermedad que marcó la historia de la familia. “Muchos se sienten como si tuviesen una espada sobre la cabeza, que puede caer sobre ellos en cualquier momento”, comenta Vargas. El saber que cada célula del cuerpo contiene una falla genética con consecuencias posiblemente trágicas puede generar un alivio inicialmente, pues el hecho de que muchos familiares tengan cáncer encuentra finalmente una explicación. Pero con el tiempo aflora la ansiedad, el miedo, las fuerzas, las fragilidades, los deseos, las frustraciones y las dudas sobre la propia vida y las relaciones familiares.
“Muchas veces las mujeres, al tomar conocimiento que tienen la mutación, no saben más si quieren realmente tener hijos, por miedo de transmitirles esa alteración, o si deben casarse o si contárselo o no al marido, que a veces las abandona cuando sabe que tienen esa predisposición genética”, comenta Christina Tarabay, psicóloga del Hospital del Câncer A.C. Camargo. “Quienes portan esta mutación a veces tienen miedo de que el seguro de salud las identifique, o de contarle a la familia o de perder el control sobre la vida. Algunas personas aceptan hacerse el test genético, pero no quieren saber el resultado. Debemos respetar las elecciones y las decisiones de las personas a las que les ofrecemos el tratamiento, siempre.”
“El test genético es un papel que contiene una carga simbólica inmensa, que puede cambiar profundamente la vida de las personas, independientemente de su resultado”, dice Christina. Ella se sorprendió al ver cómo reaccionaban ante el hecho de haberse hecho el test genético un año antes y enterarse de que tenían la alteración genética que podría causarles un cáncer tras otro 35 personas de una misma familia, con edades promedio de 47 años,. “Las 14 que supieron que portaban la mutación adoptaron el humor como mecanismo de defensa psíquica: trataban el problema abiertamente y adhirieron al seguimiento médico y psicológico”, dice. “Por otro lado, las otras 21 anularon la alegría que podrían sentir por no portar la mutación, y a veces se sentían culpables por no tener el mismo gen defectuoso que los hermanos y se mostraban solícitas para hacer que los familiares portadores de la mutación se sintiesen bien.”
El biólogo José Roberto Goldim convive con ese drama en el Hospital de Clínicas de Porto Alegre, donde es jefe del servicio de bioética. “Aparentemente, vamos a darle una buena noticia a alguien que no tiene la mutación y vemos la persona se derrumba, porque siente que a partir de ese momento no pertenece más a la familia y que perdió una característica que le da identidad a la misma. Las personas de familias con enfermedades genéticas crecieron viendo enfermos y pensando que algún día también se enfermarían. La enfermedad forma parte de la herencia familiar”. Todos los lunes por las tardes, comenta, su equipo se reúne con Patricia y otros médicos para acordar qué y cuándo contarles a los que se hicieron los test genéticos y a sus familiares, para evitar impactos negativos al comunicarles los diagnósticos durante los días siguientes.
“El test genético cambia la noción de privacidad, porque va más allá del propio individuo”, dice Goldim. Mientras los resultados de un análisis de sangre se refieren únicamente a quien se lo hace, los de un test genético pueden extenderse a toda la familia y revelar parientes desconocidos, casamientos encubiertos y casos de falsa paternidad. “Debemos ser muy cautelosos y muy discretos”, recomienda. “No podemos sencillamente hacerles el test, entregarles el resultado y pedirles que venga la familia. Debemos pensar en todo momento hasta qué punto podemos exponer los problemas de una persona ante sus familiares.”
Artículos científicos
ACHATZ, M.I.W. et al. Highly prevalent TP53 mutation predisposing to many cancers in the Brazilian population: a case for newborn screening? Lancet Oncology. v. 10, n. 9, p. 920-5. sep. 2010.
PALMERO, E.I. et al. Tumor protein 53 mutations and inherited cancer: beyond Li-Fraumeni syndrome. Current opinion in oncology. v. 22, n. 1, p. 64-9. ene. 2010.
