Hospitales, centros de salud y distribuidoras farmacéuticas recibirán, durante el primer trimestre de 2002, los primeros frascos de hormona del crecimiento humana producida en Brasil. Actualmente, el producto es importado y le ocasiona al país gastos por decenas de millones de dólares anuales. La hormona producida en Brasil tendrá un costo menor en alrededor de un 30% que su similar importado. El medicamento – la hormona del crecimiento humana o hGK, del inglés Human Growth Hormone – , utilizado principalmente en el tratamiento de niños con enanismo por deficiencia hormonal, es el resultado de las investigaciones de la empresa Genosys Biotecnológica, que recibe desde 1997 financiamiento del Programa de Innovación Tecnológica en Pequeñas Empresas (PIPE) de la FAPESP. En octubre de 2000, Genosys encontró el socio adecuado para la producción y comercialización de la hGH: la empresa farmacéutica Braskap, también de capital nacional.
La deficiencia de hormona del crecimiento afecta a uno de cada 15 mil niños y el único tratamiento posible es la reposición hormonal. El diagnóstico de la deficiencia de producción de hGH debe realizarse preferentemente entre los 3 y 5 años de edad. El tratamiento prosigue hasta que los cartílagos paran de crecer, lo que sucede después de los 16 años. El niño usa 0,1 U.I. (unidad internacional) por kg. de peso diariamente. Serán en torno de 12 años de tratamiento a un costo total de 360 mil reales. La asociación de Genosys y Braskap permitirá la reducción de ese valor a alrededor de 250 mil reales.
En un individuo normal, la liberación de la hormona en el torrente sanguíneo alcanza su apogeo durante el sueño y en el período de la adolescencia. Entre los 20 y 25 años, la producción del organismo comienza a disminuir, haciéndose casi nula a los 60 años. Esa hormona del crecimiento en sí no tiene actividad. Es liberado por la glándula pituitaria (hipófisis), localizada en la base del cerebro. A través del torrente sanguíneo llega al hígado y en el induce la producción de IGF3 e IGF1 (Insulin-like Growth Factor), las substancias que realmente promueven el crecimiento.
El uso de la hormona del crecimiento en el tratamiento de niños comenzó a mediados de los años 60, cuando era retirado de las glándulas pituitarias de cadáveres. Estados Unidos creó incluso la Agencia Nacional de la Pituitaria, para recolectar glándulas. En la década del 70, surgió la técnica del ADN recombinante que posibilitó la clonación del gen codificador de la hormona en bacterias genéticamente modificadas. Al mismo tiempo, se descubrió que el uso de la hormona obtenida de pituitarias de cadáveres estaba asociada al mal de Creutzfeldt-Jacob. Esa enfermedad corresponde a la versión humana de la dolencia de la “vaca loca”, caracterizada por la degeneración física y mental, hecho que llevó a la prohibición mundial del uso de la hormona obtenida directamente de la pituitaria.
Producto académico
La producción de la hormona por Genosys se basa en la técnica del ADN recombinante. La clonación del gen codificador de la hormona fue realizada en 1996, por el profesor Hamza Fahmi Ali El Dorry, del Departamento de Bioquímica del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (USP). Ese año, el profesor invitó al bioquímico Jaime Francisco Leyton, que había sido su alumno de doctorado y había hecho su posdoctorado en la Chicago Medical School, en Estados Unidos. “El me invitó para emprender la producción de la hormona”, cuenta Leyton. “Genosys fue creada debido al estímulo que el PIPE ofrecía, pues queríamos continuar desarrollando las investigaciones mientras buscábamos socios y financiamiento.”
Se buscan socios
Con el proyecto aprobado ya en los comienzos del PIPE, Genosys recibió 66 mil reales más 101 mil dólares para el desarrollo del producto final, incluyéndose la compra de equipamientos. La búsqueda de socios comerciales no fue fácil. “Fue una romería. Consultamos a diversas empresas, tuvimos varias reuniones, pero las industrias farmacéuticas y otras que estaban dispuestas a invertir en investigación y desarrollo o pretendían sacar una enorme ventaja financiera en la asociación”, comenta Leyton. Genosys llegó a consultar al BNDESPar – empresa del BNDES especializada en la capitalización de empresas brasileñas por la adquisición de acciones o debentures convertibles – y el proyecto fue aprobado con mérito, pero los recursos solo serían liberados si existiera un socio para la comercialización de la hormona. “Llegamos a sentarnos con representantes de una industria farmacéutica y del BNDESPar, que dispondría los recursos, pero el acuerdo no salió. Estábamos trayendo la tecnología y obteniendocapital, pero aun así, la industria farmacéutica no cerró el negocio.”
A mediados de 2000, Genosys y Braskap iniciaron entendimientos, descubrieron varios puntos en común y el acuerdo fue suscrito al final del año. El contrato con Braskap es básicamente un consorcio: “El objetivo es la producción y comercialización de hGH. La mayor contribución de Genosys es el know-how de producción, mientras que el aporte más valioso de Braskap es su experiencia en distribución y ventas”, explica Leyton.
Actualmente, después de participar de la 3ª edición del Venture Fórum (lea Investigación Fapesp n° 64), Leyton negocia la participación de inversores de capital de riesgo en la empresa, garantizando así una mejor salud financiera para Genosys y mayores inversiones en el desarrollo de nuevos productos.
Pruebas finales
Antes de llegar al mercado, la hormona de la Genosys pasará por pruebas clínicas. Hasta ahora, todo el proceso de producción fue desarrollado y validado, pero la hormona no fue suministrada a ningún ser humano, solo fue testeada y aprobada en animales, con el auxilio del Laboratorio de Diagnósticos Toxicológicos (Ladtox) del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la USP, con coordinación del profesor Luiz Carlos de Sá Rocha. Incluso esos tests de toxicidad aguda y crónica utilizando 1,5 y 10 veces la dosis terapéutica en tres especies diferentes de animales deberán ser rehechos con la hormona producida en las instalaciones de Braskap, por exigencia de la legislación. Las pruebas en humanos serán rápidas: basta aplicar la hormona y verificar su respuesta en la circulación sanguínea. Otro factor que facilita la liberación de la hormona en el mercado brasileño es su similaridad con productos fabricados en el exterior.
La mayor dificultad de Genosys en el desarrollo de la hormona fue el dominio del proceso de downstream (purificación), sobre el cual ninguna empresa que lo domine suministra pistas seguras. Hasta hace algunos años, la clonación del gen era la fase más compleja. Actualmente, ésta está más generalizada.Los investigadores, a partir de una pituitaria, obtienen el gen que codifica la producción de la hormona y efectúan en el modificaciones para atender las necesidades de la bacteria Escherichia coli donde la hGH será producida. Esa secuencia de ADN es insertada en una molécula de ADN bacteriano (plásmido). Una vez colocado ese plásmido dentro de una bacteria, ésta comenzará a producir la hormona. La síntesis es activada por la presencia, en el medio de cultivo, de un inductor químico.
Capacidad de producción
La etapa siguiente consiste en promover la fermentación de las bacterias en un fermentador con capacidad de 200 litros. “Hoy tenemos una capacidad de producción, con tranquilidad, de 12 mil ampollas de 4 U.I. por mes”, afirma Leyton. Un niño que padece enanismo utiliza cerca de 250 ampollas por año. Así, la producción del consorcio Genosys/Braskap tiene capacidad para atender a 576 niños como máximo. “Pero existe la posibilidad de que en el futuro lleguemos a las 40 mil ampollas por mes.”
Gordas y eficaces
Las bacterias son excelentes productoras de hormonas. Producen tanto que deben almacenar dicha producción en los llamados corpúsculos de inclusión, fáciles de ser observados en el microscopio. Con las bacterias “gorditas”, se inicia entonces el proceso de downstream.
La primera acción es la “rotura” de las bacterias para la liberación de los corpúsculos y su lavado. Después, las hormonas contenidas en los corpúsculos son solubilizadas y dispuestas en su conformación original. Luego es el momento de los procesos cromatográficos de purificación, en los cuales la solución acuosa que contiene la hGH pasa por una serie de procesos como el intercambio iónico y el colado molecular, entre otros, que retiran las impurezas de las hormonas. De ese proceso queda apenas entre un 20% y un 28% de la hGH producida por las bacterias, el resto se pierde. Leyton explica que este rendimiento es económicamente viable, siendo preferible esa pérdida para que se obtenga un producto ultrapurificado.
En las fases siguientes, se adiciona un conservante y se establece la concentración de hormonas deseada. Finalmente, la solución será liofilizada (retirada del agua al vacío). Con este proceso, la hGH en polvo permanecerá estable por hasta dos años.
El grado de pureza necesario para la producción de la hormona del crecimiento es infinitamente superior a otros productos también obtenidos por ingeniería genética, como por ejemplo una vacuna, explica Leyton. “Cuando setoma una vacuna y se produce una reacción, una pequeña fiebre, las personas consideran eso normal. Pero la vacuna no debería provocar ninguna reacción. Lo que ocurre cuando se efectúa la purificación de la vacuna es que los productores, por una cuestión meramente financiera, se satisfacen con un grado de pureza del 95% ó 96%”. Esto se debe al hecho de que la persona tomará una dosis y, cuanto mucho, una dosis de refuerzo tiempo después, y si se produce una febrilla, ésta debe pasar. Pero en el caso de la hormona, el niño va a tomarla prácticamente todo los días y no puede existir ese grado de impureza tolerable en la vacuna. “El secreto de la producción de la hGH es su purificación.”
Suministro gratuito
El principal comprador de hormonas será el sistema público de salud, que provee el medicamento gratuitamente para los niños y también para los adultos, ya que incluso después de la adolescencia, el paciente usa la hormona en dosis decrecientes por el resto de su vida. El Instituto Central del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la USP atiende a 320 personas con necesidad de hGH, en su mayoría niños. Según Berenice de Mendonça, jefa de la Unidad de Endocrinología del Desarrollo del hospital, la atención a los niños con enanismo por deficiencia de la hormona en el estado de São Paulo puede considerarse buena. La hGH utilizada en los diversos hospitales del estado que tratan ese problema es suministrada por la Secretaría de Salud y por el Ministerio de Salud. Sumados a los 320 atendidos en el Instituto Central, existen otros 100 niños que reciben la hGH en el Instituto del Niños, también vinculado al hospital.
Crecer y diversificar
Para efectuar la distribución del medicamento, Braskap contará con su experiencia de 20 años en el mercado. Ubicada en Sorocaba, la empresa tiene como principal actividad la fabricación de cápsulas gelatinosas para medicamentos (1000 millones de ellas al año) para varias industrias farmacéuticas. Existen 15 fabricantes de esas cápsulas en el mundo, y tres de ellos se encuentran en Brasil: dos empresas extranjeras y Braskap, de capital totalmente nacional. En 1995, la empresa también inició su división farmacéutica, y cuenta hasta ahora con diez medicamentos en producción.
Según el presidente de la empresa, Augusto Mattos, los inversiones de Braskap en la asociación serán orientados a la construcción de un área específica para la producción del hormona, equipamientos, estudios clínicos y la formación de una equipo de promoción y ventas. “Estimamos los inversiones iniciales en 2 millones de dólares. La previsión indica que en los primeros años la hormona responderá por el 5% de la capacidad productiva de la empresa.”
Para Mattos, el pionerismo de las dos empresas es motivo de optimismo. “Brasil dispone de una excelente comunidad de investigadores que, con el apoyo del empresariado, generará un gran desarrollo en las más diversas áreas en el país”. El contrato firmado entre Braskap y Genosys prevé el desarrollo de nuevos productos.
Usos aprobados y abusos negados
La hormona del crecimiento humana producida en laboratorio tiene hasta ahora, según la prestigiosa entidad estadounidense Food and Drug Administration (FDA), los siguientes usos: enanismo por deficiencia de la hormona y síndrome de Turner, una anomalía cromosómica que afecta a las niñas y provoca, entre otras consecuencias, baja estatura en el 95% de las portadoras y esterilidad. También es recomendado en el tratamiento de pacientes con Sida en estadio avanzado, cuando la persona comienza a perder musculatura. Otros usos, incluso en Brasil, se dan en casos de transplantados renales y adultos con deficiencia hormonal.En Estados Unidos, existe actualmente una corriente médica que está requiriendo la aprobación, por parte del FDA, del uso geriátrico de la hGH. También existen investigaciones en marcha en Brasil sobre el uso geriátrico, en el tratamiento de personas con quemaduras graves y en la reducción de la gordura abdominal.
En el caso del uso geriátrico, los estudios de los últimos años indican beneficios en el combate a la osteoporosis, en la reducción de masa muscular y en la disminución de la grasa localizada. Los resultados aún no son conclusivos. Según José Antonio Miguel Marcondes, presidente de la Sociedad Paulista de Endocrinología y Metabolismo, hace cuatro años fue publicado un artículo en el New England Journal of Medicine sobre el uso geriátrico del hGH. “Los beneficios para los ancianos parecen ser incontestables, entretanto, la investigación publicada aún fue restringida en términos de muestra”, dice Marcondes. Con relación a la práctica de personas saludables y frecuentadores de gimnasios que quieren utilizar hGH para ganar masa muscular o aparentar jovialidad, el asunto cambia de tono. “Ese tipo de utilización es como mínimo inconveniente, por falta de estudios detallados y frente a los riesgos, que van desde la diabetes al cáncer.”
Existen otros serios riesgos para las personas que utilizan la hGH sin un seguimiento médico adecuado y que no tienen deficiencia hormonal: crecimiento de los pies, manos, mentón y pómulos y de prominencias cartilaginosas (orejas, nariz), crecimiento de tumores existentes, cirrosis, dolores en las coyunturas e inflamación e hipertensión por retención de líquido, más allá de la aparición de enfermedades cardíacas.
Clasificada como anabólico por el Comité Olímpico Internacional, la hGH está sujeto a controles especiales (venta bajo receta médica por duplicado retenida por la farmacia) por parte de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, de acuerdo con una resolución emitida el 15 de febrero de 2001.
El Proyecto
Producción de Hormona del Crecimiento Humana por medio de la Tecnología del ADN Recombinante (nº 97/07394-0); Modalidad Programa de Innovación Tecnológica en Pequeñas Empresas (PIPE); Coordinador Jaime Francisco Leyton – Genosys; Inversión R$ 232.134,21
