Eduardo CesarMatrices producidas con biomateriales cerámicos y polímeros que inducen el crecimiento de los huesosEduardo Cesar
En los últimos años se han divulgado en todo el mundo diversos trabajos científicos al respecto del desarrollo de nuevas técnicas y biomateriales que reemplazan partes de huesos humanos, perdidas a causa de accidentes o enfermedades. En Brasil, investigadores de las universidades de Campinas (Unicamp) y Federal de Pará (UFPA), y del Instituto Federal de Pará (IFPA), crearon recientemente dos tipos de huesos sintéticos que podrán utilizarse en injertos en las áreas de medicina y odontología. Estos nuevos biomateriales están elaborados con polímeros y, fundamentalmente, con nanopartículas minerales de hidroxiapatita (HA), una cerámica bioactiva que induce el crecimiento del tejido óseo y la revascularización del área del implante. En otra línea de investigación, científicos de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) estudian las interacciones y la integración entre los biomateriales artificiales y los tejidos vivos de los pacientes.
Los primeros experimentos de injertos óseos que se utilizaron en seres humanos surgieron allá por el siglo XVII, elaborados con huesos de animales. En el siglo XIX, comenzaron a realizarse trasplantes óseos autógenos, con material del propio paciente. Desde entonces, ha habido avances en los experimentos alógenos, de donantes de la misma especie, y en los xenógenos, de donante de una especie distinta a la del receptor, es decir de animales a humanos. Con ese panorama, ya se conoce bastante acerca de la biocompatibilidad del hueso bovino y aplicaciones biomédicas, lo que incluye productos comerciales aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), la agencia reguladora de alimentos y fármacos de Estados Unidos.
El problema radica en que todas esas técnicas presentan limitaciones. Si bien se la considera como la mejor opción para el tratamiento de pérdidas óseas, el autoinjerto (autógeno) no es masivo porque no se puede retirar demasiado hueso de una única parte del cuerpo para implantarlo en otra. Además, surge el compromiso de una segunda cirugía en otro sector del cuerpo. En ese caso, se prolonga el tiempo de convalecencia y aumenta el riesgo de infecciones para el paciente, elevando los gastos para el sistema de salud. En el caso de los trasplantes entre individuos o especies diferentes existe un gran riesgo de infecciones o de rechazo. Por eso es que surge la necesidad de crear huesos sintéticos para implantes. El problema es que éstos difieren de los injertos naturales en su estructura y composición y, por ende, no siempre poseen todas las características esenciales necesarias para la sustitución del tejido humano.
Carmem Tavares Dias/ UFPA Imagen gráfica de mandíbula de rata elaborada con polímero de asaíCarmem Tavares Dias/ UFPA
Migración de células
El investigador Willian Fernando Zambuzzi, del Departamento de Química y Bioquímica del Instituto de Biociencias de la Unesp, campus de Botucatu, recuerda que el hueso es un tejido conjuntivo especializado, dinámico y capaz de reparar pequeñas lesiones a través de sus mecanismos de remodelación de tejidos. Sin embargo, las grandes lesiones requieren procedimientos quirúrgicos para ayudar a los huesos a rehabilitarse y, en la mayoría de los casos, los biomateriales resultan esenciales para permitir la migración de células encargadas de la producción de un tejido óseo. Éstos pueden utilizarse para la recuperación ósea de pequeñas pérdidas provocadas por traumatismos o enfermedades. “Con todo, para que resulten adecuados como implantes, se requiere la realización de una serie de análisis biológicos previos, para que podamos estimar su biocompatibilidad, que es la habilidad de la pieza sintética para promover una respuesta biológica apropiada en una cierta aplicación”, explica.
En ese contexto se inserta el trabajo de la investigadora Sabina da Memória Cardoso de Andrade, del IFPA. En su doctorado, realizado en la Facultad de Ingeniería Mecánica (FEM) de la Unicamp, bajo la dirección de la profesora Cecília Amelia de Carvalho Zavaglia y la codirección de la profesora Carmen Gilda Barroso Tavares Dias, de la UFPA, la investigadora desarrolló un bionanocompuesto. “El biomaterial se elaboró a partir de la asociación de dos polímeros, el poli [alcohol vinílico] o PVAL y el poliuretano [PU], con hidroxiapatita [HU]”, explica Cardoso de Andrade.
Según ella, el PVAL es un polímero sintético que llama la atención como biomaterial debido a su resistencia y su biocompatibilidad, además de su capacidad para absorber impactos. Puede adquirírselo en el mercado tanto en forma líquida como en polvo. El PU, a su vez, es un polímero que genera espuma espontánea durante el proceso de copolimerización, es biocompatible y posee acción antibacteriana. Son características útiles para la obtención del scaffold con buena porosidad. El término scaffold, que en inglés significa andamio, constituye una palabra clave en esta área. “Son matrices artificiales con estructura tridimensional que funcionan como guías para las células en la formación de nuevos tejidos”, explica Cardoso de Andrade. “Es importante que sean biocompatibles, para no perjudicar al tejido huésped; bioactivos, para estimular el crecimiento del hueso; biorreabsorbibles, para que el organismo no rechace su presencia, y que cuenten con una porosidad adecuada, a los efectos de facilitar el paso de nutrientes por el torrente sanguíneo, además de promover la angiogénesis, que es el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes. De este modo, todos los materiales [PU/ PVA/ HA] promueven el crecimiento del tejido y después el organismo los absorbe, sin necesidad de una cirugía para retirar el injerto”, dice Cardoso de Andrade.
Eduardo CesarPoliuretano utilizado en biocerámicaEduardo Cesar
Las técnicas de preparación de los scaffold pueden ser convencionales, explica Carvalho Zavaglia, por ejemplo, una mezcla de una sal soluble en una matriz polimérica, que luego se elimina por lavado, generando poros. “Pero las técnicas más modernas para eso son aquéllas denominadas de prototipado rápido o impresión 3D”, dice. “Así, pueden obtenerse scaffold con cantidad y tamaño promedio de poros controlados e interconectividad entre ellos”.
Los test con ratas de laboratorio revelaron que el nuevo biocompuesto desarrollado por Cardoso de Andrade posee las propiedades necesarias para el crecimiento óseo. Entre ellas, una excelente compatibilidad sanguínea, acción bactericida, mayor absorción de impactos y resistencia a los esfuerzos causados por masticación, entre otros. “El hueso sintético inserto en la cima del cráneo de los animales de los experimentos promovió crecimiento celular, brindando señales de integración a la estructura ósea pasados 30 días del implante”, relata la investigadora. “Los resultados de los test para el crecimiento de fibroblastos [las células que componen el tejido conjuntivo, que sintetizan las proteínas colágeno y elastina] fueron considerados excelentes ya durante el primer día luego del implante, con difusión de tejido celular”, De acuerdo con Cardoso de Andrade, en siete días, se verificó la regeneración de los tejidos en ese sitio, y en 14, el material implantado ya se hallaba completamente invadido por las células, incluso entre poros y microporos.
Cardoso de Andrade asegura que el biocompuesto que desarrolló presenta ventajas en comparación con otros similares. “Mientras que algunos biomateriales poseen colágeno en su composición, el material que nosotros investigamos promueve el crecimiento de esa proteína cuando se lo implanta en un organismo vivo”, explica. “Además, la resistencia a la compresión de nuestro producto es considerada elevada, de 69 a 110 MPa [megapascal], mayor que la de un fémur humano, por ejemplo, que es de 33 MPa. Esta característica es sumamente importante para el injerto óseo”. Otra ventaja radica en que, debido a la acción bactericida del poliuretano, en los test con animales no se utilizaron medicamentos y de cualquier manera, no presentaron ningún síntoma de inflamación o infección.
En otra línea de investigación, Barroso, de la UFPA, está trabajando en el desarrollo de polímeros a partir de semillas de asaí (Euterpe oleracea). Ella impulsó ese proyecto durante su posdoctorado en la Unicamp, realizado bajo la supervisión de Carvalho Zavaglia. “Mi arribo a Campìnas tuvo en cuenta un mercado potencial con alto valor agregado para un PU de fórmula molecular reconocido por su compatibilidad con los tejidos vivos”, dice Barroso. “Con la participación del maestrando Dagoberto José dos Santos, en la Facultad de Ingeniería Química (FEQ) de la Unicamp, sintetizamos un nuevo prepolímero de asaí”, explica Barroso. Luego de la polimerización con y sin hidroxiapatita, la maestranda Laís Pellizzer Gabriel efectuó su caracterización. Ambos tuvieron como supervisor al profesor Rubens Maciel Filho, de la Unicamp. El trabajo se intituló Poliuretano a base de asaí para la bifabricación de dispositivos médicos (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 196). Todos los investigadores participan en el Instituto de Biofabricación (Biofabris), uno de los Institutos Nacionales de Ciencia y Tecnología (INCTs), con sede en la Facultad de Ingeniería Química de la Unicamp.
Alternativas metodológicas
El hueso sintético con polímero vegetal aún no está listo para su uso. Según Barroso, para que el material pueda utilizarse en implantes se necesita previamente evaluar su estabilidad luego del crecimiento de tejido en el receptor. “Hemos preparado una mandíbula de Rattus norvegicus albinus, para estudios in vivo”, comenta. Además, hay diferentes PU de asaí bajo análisis en la Universidad Northeastern, en Boston, bajo la supervisión del profesor Thomas Webster”.
Podría decirse que Carvalho Zavaglia, Cardoso de Andrade y Barroso trabajan en una punta de la ingeniería de biomateriales, que es la elaboración de huesos sintéticos. Pero existe otra vertiente, que se basa en la comprensión de cómo el tejido óseo vivo del receptor interactúa y se integra con los biomateriales. Ahí es donde aparece el trabajo de Zambuzzi, que se dedica a la realización de investigaciones en esa área desde su iniciación científica en la Facultad de Odontología de la Universidad de São Paulo (USP) de Bauru, mediante una beca de la FAPESP. El objetivo de sus investigaciones se basa en los aspectos moleculares que regulan la interacción entre las células vivas y los biomateriales. “Nuestro grupo desarrolla alternativas metodológicas para la comprensión de esa interacción y aplicaciones en bioingeniería de tejido óseo”, dice. “Con ello, será posible sustituir o al menos disminuir el uso de animales en experimentos. En ese sentido, trabajamos para el desarrollo de una base de datos con diferentes biomateriales bautizada con el nombre OsteoBLAST”.
A raíz de sus investigaciones, en 2011 Zambuzzi recibió una invitación para integrar un consorcio internacional como investigador principal, coordinado por la profesora Anna Teti, de la Universidad de Aquila, en Italia. Dicho consorcio agrupó a científicos de dos grupos de Holanda, uno de la India y dos de Estados Unidos, específicamente en este último caso, de la Universidad de Columbia.
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