Las infecciones provocadas por virus y bacterias pueden acentuar las lesiones en la piel y en las mucosas producidas por la leishmaniasis cutánea, una enfermedad causada por un protozoo (un parásito unicelular) del género Leishmania. La presencia de estos patógenos en el organismo aumentaría el nivel de inflamación causado por el parásito y dificultaría su control por el sistema inmunitario del paciente.
Estudios coordinados por científicos brasileños en los últimos años apuntan en esta dirección y tratan de entender los mecanismos que utiliza el protozoario para proliferar en el organismo humano y generar lesiones que, de no tratárselas, pueden dejar a los enfermos desfigurados.
En 2022, según el Ministerio de Salud de Brasil, se produjeron 12 muertes asociadas a la leishmaniasis cutánea y hubo 13.000 casos confirmados de la enfermedad. Los casos se registraron en más de un 70 % de las ocasiones en las regiones norte y nordeste del país. La leishmaniasis cutánea se transmite a los humanos a través de la picadura de las hembras de mosquitos flebótomos infectados con el protozoario.
En artículos publicados en 2019 y 2023 en la revista Science Translational Medicine, la inmunóloga brasileña Camila Farias Amorim, de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.), demostró que, en un intento por defenderse del parásito, las propias células inmunitarias de los pacientes producen cantidades excesivas de un tipo de citoquinas, la interleuquina-1 beta (IL-1β). Esta reacción exacerba las ulceraciones en la piel y ralentiza el proceso de curación. Las citoquinas son pequeñas proteínas que intervienen en el control del crecimiento y la actividad de otras células del sistema inmunitario y de la sangre. Se analizaron las heridas de pacientes en el pueblo Corte de Pedra, situado en el municipio bahiano de Presidente Tancredo Neves.
En estos estudios, Amorim también informó del hallazgo de colonias de Staphylococcus aureus en la mayoría de las lesiones del muestreo. Estas bacterias, habitualmente presentes en la piel, en la que causan infecciones, aprovechan las heridas causadas por la leishmaniasis para multiplicarse, induciendo una producción exagerada de IL-1β y retrasando aún más el proceso de curación.
“Existen fármacos aprobados en Estados Unidos que bloquean la acción de la IL-1β en las enfermedades autoinflamatorias, como algunos tipos de artritis y gota”, dice la inmunóloga. “Podríamos probarlas en estos pacientes, además de adoptar terapias antibacterianas a la par del tratamiento antiparasitario”.
Camila Farias Amorim / Universidad de PensilvaniaImagen obtenida por microscopía electrónica que muestra a los macrófagos, un tipo de célula de defensa, infectados por parásitos del género LeishmaniaCamila Farias Amorim / Universidad de Pensilvania
Para el médico Fernando Tobias Silveira, del Instituto Evandro Chagas, en Belém [Pará], los estudios científicos sobre el papel de las bacterias en la gravedad de las infecciones debido al parásito refuerzan una práctica que ha adoptado en su consultorio. “Siempre prescribo dos series de dosis de antiparasitarios inyectables de antimonio pentavalente y proporciono una medicación tópica, una combinación de dos antibióticos ‒neomicina y bacitracina‒ que ayuda a cicatrizar las heridas”, comenta Silveira, quien lleva más de 40 años tratando a pacientes con leishmaniasis.
Una finta al sistema inmunitario
Dos estudios recientes coordinados por el inmunólogo Dario Zamboni, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), hacen hincapié en el tipo de agente infeccioso que permite al protozoario Leishmania alterar el funcionamiento del inflamasoma, el complejo multiproteico que dispara la respuesta inflamatoria. En trabajos publicados en 2019 y 2021 en las revistas Nature Communications e iScience, respectivamente, el grupo del interior paulista revela que un virus simbionte que vive en el interior del parásito tiende a elevar los niveles de inflamación causados por la enfermedad.
Se trata de un virus del Leishmaniavirus 1 (LRV-1). En ensayos de laboratorio, las muestras de la especie Leishmania guyanensis, endémica en el norte de Brasil, fueron más propensas a causar casos graves de la enfermedad cutánea cuando estaban contaminadas con LRV-1. El mayor riesgo se debía a la inhibición de la caspasa-11, una de las enzimas involucradas en la regulación de las respuestas activadas por el inflamasoma.
“La activación del proceso inflamatorio en el hospedante es un arma de doble filo. En muchos caso, controla la infección y mata al parásito, como sucede con los pacientes asintomáticos”, explica Zamboni. “Pero en algunos pacientes con alguna condición que a ciencia cierta aún no conocemos, la inflamación empeora el cuadro clínico y conduce al desarrollo de lesiones más graves”.
En las últimas dos décadas, varios estudios están demostrando que no es solo la carga del protozoo lo que influye en la gravedad de la enfermedad, sino también la forma en que el organismo hace frente al parásito. En una infección, los macrófagos del sistema inmunitario engullen al parásito y, si este sobrevive a la embestida, se inicia el proceso de piroptosis. En el mismo, el macrófago “se suicida” de manera explosiva, rompiéndose y liberando moléculas inflamatorias que darán comienzo a una nueva etapa en la batalla inmunológica.
Pero en la leishmaniasis cutánea, este mecanismo no siempre sigue el guion esperado. En un artículo publicado en febrero del año pasado en la revista Nature Communications, el equipo de Zamboni presentó evidencias de que los parásitos del género Leishmania son capaces de modular la respuesta de las células de defensa, retardar la muerte de los macrófagos y seguir multiplicándose durante un largo período en su hospedante.
En macrófagos humanos y de ratones en laboratorio, los investigadores demostraron que Leishmania puede hacer que una proteína importante para el proceso de la piroptosis de los macrófagos, la gasdermina D, adquiera un formato estructural diferente. La alteración, denominada técnicamente escisión alternativa de la gasdermina D, inactiva a la proteína e impide que ejerza sus funciones inflamatorias en forma adecuada.
Los macrófagos llegan a liberar cierta cantidad de citoquinas inflamatorias, pero no la suficiente para provocar su muerte por piroptosis, una etapa esencial de la respuesta inmunitaria. Cuando esto sucede, los protozoarios consiguen multiplicarse hasta el punto de rasgar por completo la membrana plasmática de las células de defensa, dispersándose por el organismo en busca de otros macrófagos a los que infectar y engañar.
Las subsiguientes derrotas de los macrófagos contribuyen a generar confusión en el sistema inmunitario, promoviendo ataques a células sanas y una inflamación descontrolada. “La modulación de la función de los macrófagos puede dar lugar a que el parásito logre mantenerse en los mamíferos durante años, y a veces durante toda la vida del individuo infectado”, comenta el investigador de la FMRP-USP.
Proyecto
Los mecanismos y las consecuencias de la activación de los receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares (nº 19/11342-6); Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable Dario Zamboni (USP); Inversión R$5.580.498,81.
Artículos científicos
CARVALHO, RVH et al. Endosymbiotic RNA virus inhibits Leishmania-induced caspase-11 activation. Iscience. v. 24, n. 1. 22 ene. 2021.
CARVALHO, RVH et al. Leishmania RNA virus exacerbates Leishmaniasis by subverting innate immunity via TLR3-mediated NLRP3 inflammasome inhibition. Nature Communications. v. 10, n. 1. 21 nov. 2019.
AMORIM, C.F. et al. Variable gene expression and parasite load predict treatment outcome in cutaneous leishmaniasis. Science Translational Medicine. v. 11, n. 519. 20 nov. 2019.
