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Ciencia

La unión de las neuronas

Una versión normal del prión es crucial en la formación de la memoria y en la respuesta al tratamiento contra la epilepsia

CIREP/FMRP/USPHace dos años, durante un intervalo entre una conferencia y otra, en el marco de un congreso de genómica realizado en Angra dos Reis, en la costa del estado de Río de Janeiro, el químico suizo Kurt Wüthrich formuló un comentario audaz sobre una proteína denominada prión, cuya versión anormal había sido asociada al mal de la vaca loca y había forzado al gobierno inglés a sacrificar 150 mil ejemplares vacunos entre 1985 y 1996. De acuerdo con Wüthrich, una autoridad mundial en el estudio de la estructura de las proteínas, que el año pasado ganó el Premio Nobel de Química, no sería posible pensar en tratar o curar las enfermedades causadas por el prión mientras no se conocieran tanto la estructura como la función de la versión normal de esa proteína, por ese entonces casi enteramente desconocida. Hombre de pocas palabras, el representante del Instituto Federal Suizo de Tecnología sabía que una de las investigadoras que trabajaba a la época en el área residía en Brasil; pero, probablemente, no esperaba que ésta llegara tan lejos.

Vilma Regina Martins, del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer, conjuntamente con expertos de la Universidad Federal de Río Grande do Sul (UFRGS), de la Universidad de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto y de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), descubrió que la forma normal del prión – abreviatura de partícula infecciosa proteinácea – participa en una serie de procesos esenciales para la vida. Está vinculada a la formación y al mantenimiento de la memoria, al crecimiento de las células nerviosas (las neuronas), e incluso a la capacidad para superar problemas neurológicos tales como la epilepsia, caracterizada por temblores y convulsiones de mayor o menor intensidad – y casi siempre inesperados. El trabajo de esta farmacéutica-bioquímica adquiere relevancia, no solamente por responder al desafío del suizo, sino también debido al alcance de las epilepsias humanas, que afectan a alrededor de 50 millones de personas en el mundo, un millón y medio solamente en Brasil.

En un artículo recientemente publicado en la revista Neurology, el equipo de Vilma y el grupo del Centro de Cirugía de la Epilepsia (Cirep) del Hospital de Clínicas de Ribeirão Preto demostraron que una variante del gen que codifica la versión normal o celular del prión, llamada prión celular o PrPc, constituye un factor de riesgo para el tipo más común de epilepsia, que no responde a los medicamentos – la epilepsia de lóbulo temporal mesial. Este problema surge como consecuencia de una lesión en una región del cerebro llamada hipocampo, que actúa en procesos biológicos importantes, tales como el aprendizaje y la formación de la memoria.

Los portadores de este tipo de epilepsia son tratados quirúrgicamente para la extracción del tejido lesionado, un procedimiento que casi siempre lleva a la cura de la enfermedad. En un grupo de cien pacientes con ese problema, tratados en el Hospital de Clínicas de Ribeirão Preto, Vilma y los neurólogos Roger Walz y Américo Sakamoto, del Cirep de Ribeirão Preto, observaron que una pequeña alteración del gen que produce el prión normal disminuyó del 92% al 68% las posibilidades de cura de los pacientes tras la operación. Esta alteración consiste en el recambio de un solo aminoácido, la unidad constituyente de las proteínas: sale una asparagina y entra una serina, y allí se van las esperanzas de una buena recuperación tras la cirugía.

Vilma y Walz habían demostrado anteriormente en ratones que la falta de priones normales disminuye la capacidad de resistencia a las convulsiones, uno de los síntomas típicos e indeseables de la epilepsia. En este experimento, los investigadores aplicaron la misma cantidad de tres compuestos químicos capaces de inducir convulsiones (ácido caínico, pentilenetetrazol o pilocarpina) en dos grupos de diez ratones – la mitad de ellos fabricaba los priones normales, y la otra mitad tenía desactivado el gen que produce esta proteína. Los resultados mostraron que los ratones sin el prión normal son mucho más sensibles a las crisis epilépticas inducidas: un 90% de ellos muere debido a las convulsiones, en comparación con tan solo un 10% entre los normales, de acuerdo con un artículo publicado en la revista Epilepsia en 1999.

Los ratones presentaron una pronunciada diferencia también en otra área, la de la memoria, de acuerdo con un experimento llevado a cabo en asociación con el neurobiólogo Iván Izquierdo, de la UFRGS, y publicado en marzo en Neuroreport. Primeramente, los animales son dispuestos en una plataforma ubicada dentro de una jaula. Por ser bastante exploradores, éstos descienden de la plataforma y ponen sus cuatro patas sobre la reja de metal del fondo de la jaula: allí es cuando reciben una pequeña descarga eléctrica. Al día siguiente, los mismos animales vuelven a la jaula, pero permanecen sobre la plataforma por un lapso de tiempo aproximadamente diez veces mayor, después de aprender que recibirán una descarga si bajan a la reja. El tiempo de permanencia sobre la plataforma durante esa segunda etapa se utiliza para medir la capacidad de aprendizajes del animal. El resultado indica que hubo una diferencia en el aprendizaje entre los dos grupos – uno que fabricaba priones normales y el otro con el gen que produce esa proteína desactivado. Pero esta disparidad solamente apareció entre los animales adultos, con nueve meses de vida, el equivalente a 50 años del ser humano. Cuando eran jóvenes todavía, con apenas tres meses, el correspondiente a casi 20 años de las personas, no se registraron diferencias de aprendizaje entre ambos grupos.

Con estos hallazgos, Vilma comprobó la relación entre el prión normal – una proteína abundante en la superficie de las neuronas de un amplio grupo de animales, de los reptiles a los mamíferos – y el funcionamiento del cerebro. Esta proteína, descubierta al final de la década de 1970 por el investigador estadounidense Stanley Prusiner, rompió un paradigma de la ciencia, segúnel cual solamente organismos con material genético (ADN o ARN), tales como virus, bacterias, hongos o gusanos, podrían causar enfermedades. El descubrimiento de esta proteína le valió el Premio Nobel de Medicina de 1997. Fue también Prusiner quien identificó las dos versiones de dicha proteína: una anormal y otra normal, diferenciadas apenas por su forma: el prión celular presenta una forma helicoidal, con tres espirales estiradas, similares a las espirales de los cuadernos, unidas por estructuras flexibles y sin una forma definida, mientras que en el prión infeccioso una de las espirales y las estructuras flexiblesforman un plano, como un abanico.

Debido al formato que adquieren, las funciones de una y de otra cambian bastante. Mientras la versión normal de esta proteína es esencial para el buen funcionamiento del cerebro, la versión anormal provoca la enfermedad de la vaca loca – o encefalopatía espongiforme bovina -, la scrapie en las ovejas y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en los seres humanos. Son enfermedades raras, y hasta ahora incurables, que dejan el cerebro lleno de agujeros, con la apariencia de una esponja. Pero los priones alterados no se acumulan solamente en el cerebro. En un artículo publicado en el New England Journal of Medicine, del 6 de noviembre, el equipo de Adriano Aguzzi, del Hospital Universitario de Zurich, Suiza, constató que la forma alterada de los priones aparece también en el bazo y en los músculos del cuerpo – un hallazgo que puede llevar a técnicas más sencillas y seguras de detección de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. En la actualidad, el diagnóstico de ésta se basa únicamente en los síntomas y en el análisis de imágenes de resonancia magnética nuclear del cerebro, lo que no excluye a otras enfermedades del sistema nervioso, como el mal de Alzheimer. Y la confirmación del diagnóstico solamente es posible tras la muerte del paciente y el posterior análisis del tejido cerebral.

También fue recién hace poco tiempo que se arribó a una posibilidad de tratamiento. Investigadores ingleses inyectaron un compuesto químico llamado polisulfato de pentosan directamente en el cerebro de un joven de 19 años de Belfast, Irlanda del Norte, y lograron detener la evolución de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Por suerte, algunas de estas enfermedades pueden ser contenidas a medida que se controla su propagación, lo que ocurre principalmente a través de la ingestión de derivados de carne bovina contaminada y por intervenciones quirúrgicas, tales como transplantes de córnea de individuos con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y el uso de electrodos infectados, que llevan consigo la proteína anormal.

La observación de Wüthrich en Angra dos Reis adquiere solidez a medida que se fortalecen las hipótesis sobre el origen del mal de la vaca loca y de otras enfermedades similares que atacan el cerebro: se cree actualmente que el prión infeccioso es capaz de convertir al prión celular en prión anormal. Esta posibilidad cobró fuerza en el año pasado, cuando la bióloga Susan Lindquist, directora del Whitehead Institute de Cambridge, Estados Unidos, publicó un artículo en la revista Science, demostrando que ese contagio ocurre efectivamente, al menos en ratones. Otro estudio, publicado en Nature el 16 de octubre por el equipo de Surachai Supattapone, de la Dartmouth Medical School, también de Estados Unidos, aclara un poco más este mecanismo de conversión del prión, al sugerir que una molécula de ARN puede acelerar la transformación del prión normal en infeccioso.

Si el prión anormal destruye las células nerviosas, el normal tiene el efecto inverso: impide la muerte de las neuronas. Eso fue lo que Vilma descubrió, en este caso en asociación con el neurólogo Rafael Linden, de laUFRJ. El año pasado, según se informa en dos artículos publicados en la revista de la European Molecular Biology Organization, el Embo Journal, ambos equipos verificaron que los priones normales protegen a las células nerviosas de la retina de los ratones contra la llamada muerte celular programada, también conocida como apoptosis. “El prión normal puede estar involucrado también en el proceso de desarrollo del feto y en la correcta formación de los tejidos”, comenta Vilma.

Los priones normales mostraron ser igualmente esenciales en el proceso de crecimiento de las células nerviosas, en especial cuando las mismas aparecen cercadas por una proteína llamada laminina, que ayuda a unir una célula a otra. Con esta proteína cerca, los axones y las dendritas – las extensiones de las células nerviosas -, producidas por las neuronas de embriones de ratón, crecieron en 24 horas alrededor de tres veces su tamaño original en la mitad de las células. Se observó idéntico resultado en tan solo un 20% de las células de embriones en los cuales el gen del prión celular fue desactivado. Los resultados fueron publicados en 2000 y, según Vilma, demuestran que “los priones normales pueden estar relacionados con la capacidad de las neuronas para establecer nuevas conexiones entre sí o de restablecer conexiones”.

La propia laminina parece desempeñar un rol importante en la formación de la memoria. En un experimento similar, los investigadores del Instituto Ludwig y de la UFRGS inyectaron drogas que bloquean la acción del prión normal y de la laminina directamente en el hipocampo de 200 ratones (otros 200 sirvieron de grupo de control, sin recibir nada). El resultado arrojó que los animales del primer grupo quedaron completamente desmemoriados, incapaces tanto de recordar de algo que habían aprendido dos horas antes – la llamada memoria de corto plazo – como de aquello que se les había enseñado 24 horas atrás – la memoria de largo plazo.

“Los resultados (obtenidos por el grupo de Vilma) son de un interés considerable”, le comentó Wüthrich a Pesquisa FAPESP. El equipo brasileño, que en los últimos cuatro años publicó 20 artículos científicos con resultados parciales en revistas de alto impacto, se aboca actualmente a estudiar la función de los priones normales en el cáncer. De acuerdo con los resultados preliminares, parece existir una cantidad mayor de este tipo de molécula en tejidos tumorales de personas con ciertos tipos de cáncer de mama. En caso de que el análisis de los datos confirme la primera impresión, la medición de la cantidad de priones celulares podría en el futuro ser utilizada en el diagnóstico de algunos tipos de cáncer, y para evaluar la evolución de la enfermedad.

Curiosamente, estos estudios sobre el prión, llevados adelante en laboratorios, y con rigor científico, remiten a un antiguo hábito de los habitantes de la isla de Papua Nueva Guinea, ubicada en el Océano Pacífico: el canibalismo. Los Fore, tal como se los llama a los habitantes de la isla, fueron los últimos humanos en desistir de la costumbre de comer piernas y cerebros humanos. Pararon solamente hace 40 años, debido a una consecuencia indigesta: la kurú, un mal que empezaba con escalofríos, después inmovilizaba los músculos de todo el cuerpo y finalmente mataba a las personas con la garganta endurecida. Las mujeres creían que era un hechizo de los hombres de la tribu. Pero no lo era: era el prión anormal en acción.

El Proyecto
El Papel de la Proteína Prión Celular en los Procesos Fisiológicos y Patológicos
Modalidad
Proyecto Temático
Coordinadora
Vilma Regina Martins – Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer
Inversión
R$ 2.728.466,87

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