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MEDICINA

Las nuevas caras del cáncer

Aumenta la frecuencia de casos de tumores de cabeza y cuello causados por el VPH, que se transmite por contacto sexual, entre individuos jóvenes y no fumadores

Câncer_01_2JG7873_1LÉO RAMOS

Los tumores de lengua, paladar, faringe, laringe y amígdalas, denominados genéricamente tumores de cabeza y cuello, antes más frecuentes en hombres mayores  de 50 años, fumadores y consumidores inveterados de bebidas alcohólicas, están apareciendo en personas más jóvenes, de entre 30 y 45 años de edad, que no fuman ni beben, o esto último escasamente. Los médicos e investigadores determinaron que el virus del papiloma humano, el VPH, un microorganismo generalmente en contacto con todo individuo en algún momento de su vida, sería el causante de infecciones que facilitan la formación de esos tumores. El VPH, que hace 10 años era el causante del 25% de los casos de cáncer de amígdalas, uno de los más frecuentes en esa parte del cuerpo, hoy está asociado al 80% de esos tumores, según estudios recientes llevados a cabo por especialistas del A.C. Camargo Cancer Center, en São Paulo, y reiterados por otros grupos de investigación.

Antes de esos trabajos, el VPH era más conocido como el principal agente causante de verrugas genitales y cáncer de cuello de útero –el tercer tipo de tumor más frecuente en mujeres, luego del de mama y el de colon y recto– y, en ocasiones, de tumores de pene y ano, éste último más habitual entre homosexuales y bisexuales. El hecho de que ahora se lo esté asociando a tumores en la zona de la cabeza y del cuello, posiblemente se deba al mismo motivo: prácticas sexuales, en estos casos, principalmente sexo oral, sin protección y con múltiples parejas. El uso de preservativo, podría incluso no ser suficiente para evitar el contagio, advierten los expertos. El VPH se transmite por el contacto directo con la piel infectada y, con frecuencia, podría esconderse en áreas que no cubre el condón, como es el caso del escroto. “La falta de higiene íntima y bucal eleva el riesgo de transmisión del virus y de desarrollo de tumores, especialmente los de amígdala, orofaringe (el sector de la garganta situado inmediatamente detrás de la boca) y lengua”, dice el cirujano Luiz Paulo Kowalski, director del Núcleo de Cabeza y Cuello del A.C. Camargo.

Los tumores de cabeza y cuello constituyen el sexto grupo de cáncer más frecuente a nivel mundial, originando alrededor de 650 mil nuevos casos cada año. En Brasil, se diagnosticó a 32.130 personas con alguno de esos tipos de cáncer en 2014, según datos del Instituto Nacional del Cáncer, en Río de Janeiro. El cáncer que afecta esas zonas del cuerpo suele ser devastador, porque implica transformaciones en un área muy visible, el rostro, directamente asociada con la identidad de cada individuo. En ocasiones, como parte del tratamiento, se necesita extirpar la lengua y otras partes de la boca y de la garganta tomadas por los tumores. Como consecuencia de la cirugía, esos pacientes suelen tener dificultades para comer, hablar y respirar.

040-045_cancer cabeca_233 1Dibujo Reproducción de estudios de la cabeza, de Leonardo da Vinci | Lámina Léo RamosLos primeros síntomas que indican la formación de tumores son pequeñas heridas que sangran fácilmente y crecen hasta llegar a los músculos y nervios, ocasionando dolor. “Alrededor del 80% de las personas diagnosticadas con cáncer de cabeza y cuello en São Paulo, presenta tumores en fase avanzada porque no prestaron atención a los primeros síntomas, que son indoloros”, dice Kowalski. Según él, la dificultad para masticar y tragar, mover la lengua o la mandíbula, son síntomas tardíos. En estos casos, las consecuencias son dramáticas: “A veces es necesaria la remoción parcial o total de la lengua o de las cuerdas vocales”.

Muchos pacientes en tratamiento se sumen en estados depresivos. “Algunos ya no le encuentran sentido a la vida y necesitan tratamiento psicológico”, dice la psicóloga Mariana Meloni, quien hace cuatro años coordina entrevistas con pacientes afectados por tumores de cabeza y cuello que van a ser operados en el Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo (Icesp). “El hecho de tener que abandonar hábitos antiguos, frecuentemente asociados con la bebida y el cigarrillo, y de no poder retomar sus trabajos o incluso alimentarse por sí mismos, provoca que sientan que han perdido el control de sus vidas”.

Más allá de la necesidad de reorganizar la vida, emerge el sentimiento de culpa, tal como lo describió la escritora estadounidense Susan Sontag en el ensayo Illness as Metaphor (1978), traducido en la edición en español como La enfermedad y sus metáforas, antes de que ella misma falleciera a causa del cáncer, en 2004, a los 71 años: “El mito subyacente en el cáncer sugiere que el individuo es responsable de su propia enfermedad, por lo cual al cáncer se lo toma como sinónimo de fracaso”. Y posteriormente: “Cuando se trata al cáncer como un enemigo demoníaco, se hace de él no sólo una enfermedad letal, sino una dolencia vergonzante”.

Câncer_07_2JG7879_1Léo RamosNo exintes estimaciones concretas sobre el número de casos de tumores de cabeza y cuello causados por el VPH en el país. En Estados Unidos, se calcula que se registraron 42.440 casos de esa clase de tumores en 2014, de los cuales tan sólo 14.410 fueron bucofaríngeos, y entre ellos, nueve mil estaban originados por el virus en varones y dos mil en mujeres jóvenes, según datos de la American Cancer Society. “Esas cifras refuerzan la hipótesis de que la cantidad de casos de tumores en ese sector del cuerpo, cuya causa es el VPH, superaría a los provocados por el alcohol y el tabaco en Estados Unidos para 2020”, dice Kowalski. “En Brasil, probablemente se confirme la misma tendencia”.

Los primeros indicios de que individuos más jóvenes, no fumadores y con buena salud –algunos atletas inclusive– estaban desarrollando más tumores de cabeza y cuello, se detectaron en Estados Unidos a partir de la década de 2000, lo cual modificaba el perfil epidemiológico de la década previa, que estaba asociado a personas mayores de 50 años que bebían y fumaban asiduamente. Kowalski detectó esos cambios en Brasil en 2011, cuando, junto a su equipo, comparó los análisis moleculares de 114 muestras de tumores bucales de dos grupos de pacientes tratados en el A.C. Camargo: uno integrado por individuos con edades entre 30 y 45 años, que no fumaban ni bebían, y otro con personas mayores de 50 años que fumaban y bebían antes de diagnosticársele la enfermedad. Y halló segmentos del ADN del VPH en un 68,2% de las 47 muestras del grupo más joven y en un 19,2% de las 67 muestras del grupo que fumaba y bebía, según describió en un artículo que se publicó en 2012, en el International Journal of Cancer.

Alcohol, tabaco y VPH
Los médicos del A.C. Camargo notaron que los individuos más jóvenes, cuyo cáncer se hallaba asociado al VPH, respondían mejor al tratamiento y presentaban mayores tasas de sobrevida que los de más edad, cuyos tumores generalmente eran más agresivos y resistentes. Según Kowalski, esas diferencias podrían radicar en el hecho de que los pacientes más jóvenes eran más sanos porque no bebían ni fumaban. “Los individuos con tumores provocados por el alcohol y el tabaco, además de tener más edad, generalmente sufren problemas pulmonares y cardiovasculares, y el diagnóstico usualmente se efectúa cuando los tumores ya se encuentran en una fase más avanzada, lo cual dificulta el tratamiento”, dice Kowalski. En el mes de julio, el investigador presidirá la quinta edición del Congreso Mundial de la Academia Internacional del Cáncer Oral, que se realizará por primera vez en Brasil, y congregará a profesionales de diversas áreas para discutir estrategias que promuevan la prevención y el diagnóstico precoz de esos tumores.

040-045_cancer cabeca_233Si bien hay señales de que los tumores de cabeza y cuello causados por el VPH se comportan de manera diferente, se los combate del mismo modo, con quimioterapia, radioterapia y cirugía, muchas veces con éxito, como en el caso del expresidente Luiz Inácio Lula da Silva, afectado por un cáncer en la laringe, no vinculado al VPH, en 2011. En otros casos, puede que el tratamiento no resulte suficiente para contrarrestar la enfermedad. Uno de los creadores del psicoanálisis, Sigmund Freud, falleció en 1939 como consecuencia de un cáncer de boca, contra el cual luchó durante 16 años, sustituyendo casi la totalidad de su mandíbula por prótesis. Freud fumó hasta su muerte, a los 83 años.

La investigadora Rossana López, del Icesp, halló otro indicio de que el VPH puede ser el causante de tumores en esa región. En 2011, ella analizó la prevalencia de infecciones por el virus en 1.475 personas con cáncer de cabeza y cuello utilizando datos surgidos de dos estudios. El primero fue realizado entre 1998 y 2003 por la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (Iarc) en cinco municipios brasileños, aunque solamente se valió de los datos de Goiânia, Río de Janeiro y São Paulo, para acotar la muestra y poder compararla con datos del segundo estudio, que efectuó entre 2003 y 2010 una red internacional de investigación, el proyecto Genoma del Cáncer de Cabeza y Cuello (Gencapo), de São Paulo. Mediante el análisis de muestras de los tejidos con tumores, López verificó que la prevalencia del VPH del tipo 16, una de las 200 cepas conocidas, se incrementó del 1% entre los casos del estudio más antiguo, de finales de la década de 1990, hasta un 6,7% en el más reciente, el de los años 2000. La investigadora también identificó anticuerpos contra el VPH-16 en el 55% de las muestras del estudio de la Iarc y en el 72% de las del Gencapo.

Una batalla interna
Los individuos infectados, sin embargo, no siempre producen anticuerpos contra el virus, verificó Luisa Villa, coordinadora del Instituto de Ciencia y Tecnología para el Estudio de las Enfermedades Asociadas al VPH e investigadora del Centro de Medicina Nuclear del Departamento de Radiología y Oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), quien colabora con el equipo del A.C. Camargo. Uno de los estudios que lleva a cabo su grupo apuntó que tan sólo el 50% de las mujeres y el 10% de los varones infectados produjeron anticuerpos específicos contra el virus. “Siete de cada diez mujeres pueden contraer el VPH en algún momento de su vida”, dice José Eduardo Levi, del Instituto de Medicina Tropical (IMT) de la USP. “En la mayoría de los casos, sus propios organismos logran eliminar el virus, algo que no sucede entre los hombres”, explica. Por tal motivo, las mujeres pueden volver a adquirir el virus, incluso después de haberlo eliminado varias veces, al ser reinfectadas por sus parejas. En Brasil, se adoptó una estrategia para evitar el contagio y reinfección por el VPH-16, que consiste en la vacunación de las niñas a partir de los 9 años de edad (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 157). No obstante, para un control más eficiente de la difusión del VPH, resalta Villa, sería necesario tener en cuenta también a los varones. “Si no los incluimos en ese proceso, es posible que cualquier mujer, luego de haber eliminado el virus, vuelva a infectarse”.

En estudios que se llevaron a cabo en el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la USP en 2013, una sustancia candidata a vacuna de ADN experimental logró que las células de defensa de ratones identifiquen y eliminen células de tumores causados por el VPH-16. La vacuna experimental actúa luego de la infección provocada por el virus –a diferencia de las vacunas tradicionales, exclusivamente preventivas–, activando células (linfocitos T CD8) que identifican esas señales y emiten proteínas tóxicas que matan a las células infectadas.

040-045_cancer cabeca_233 2Reproducción de estudios de la cabeza, de Leonardo da Vinci La idea de que los microorganismos pueden causar cáncer es antigua. En 1901, el médico francés Eugène-Louis Doyen anunció en la Academia de Medicina de París, en Francia, que había aislado al microorganismo responsable de la enfermedad: el Micrococcus neoformans. No tardó en comprobarse que estaba equivocado. Casi 10 años después, en el Instituto Rockefeller, de Nueva York, el virólogo Francis Peyton Rous, al trasplantar un tumor de una gallina enferma a otra sana, concluyó que los tumores serían causados por un parásito diminuto. En este caso, el investigador se hallaba en lo cierto. Hoy en día se sabe que ciertos virus, como por ejemplo el de Epstein-Barr, y bacterias tales como la Helicobacter pylori, son responsables del 15% del total de los casos de cáncer. En el caso del VPH, se calcula que al menos la mitad de las personas sexualmente activas alberga como mínimo una de las 200 cepas conocidas del virus, pero eso no significa que el contagio evolucionará hacia un cáncer. Algunas variedades del VPH son inofensivas y tan sólo causan protuberancias que se confunden fácilmente con verrugas.

Los estudios del equipo de Levi sugieren que el VPH se aloja preferentemente en la base de la lengua y en las amígdalas. El virus puede propiciar la formación de tumores cuando interactúa con genes de las células humanas, desactivando el proceso de producción de la proteína p53, la responsable principal de la reparación del ADN. “Si el VPH anula a la p53, las células comienzan a multiplicarse en forma descontrolada”, dice. Una estrategia para bloquear el virus y el desarrollo de células anómalas sería, pues, la restauración y fortalecimiento de la actividad de la p53. Una molécula a la que se conoce con el nombre de P-Mapa, desarrollada por la red de investigación Farmabrasilis, que cuenta con investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp), de la USP y de universidades de Estados Unidos –con apoyo de la FAPESP–, logró recomponer la actividad de la proteína p53 en ratas con cáncer inducido de vejiga urinaria, según refiere un estudio que se publicó en 2012 en la revista Infectious Agents and Cancer. En ensayos de laboratorio, la molécula se reveló capaz de reducir en un 95% los tumores de esos animales, mediante la activación de los receptores celulares del sistema inmunitario innato (receptores toll-like), propiciando también la producción de un tipo de proteína que bloquea el proceso que conduce a la formación de vasos sanguíneos que nutren los tumores y los ayudan a diseminarse por otros tejidos.

Un test molecular no invasivo que desarrollaron investigadores y médicos de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), del A.C. Camargo y del Hospital del Cáncer de Barretos tal vez pueda ayudar en la detección precoz del riesgo de reincidencia de tumores de cabeza y cuello, en pacientes que ya los sufrieron, ante los primeros síntomas clínicos, elevando la eficacia del tratamiento. El test consiste en un examen molecular de células epiteliales que se encuentran en la saliva. Se extrae el ADN de esas células y se analiza si los genes supresores de tumores presentan un tipo de alteración específica, la hipermetilación. Los individuos cuyos genes supresores sufrieron esa alteración, presentaron un riesgo cinco veces mayor de reaparición de los tumores de cabeza y cuello que aquellas personas cuyos genes se mantenían indemnes. Los investigadores creen que el test podría utilizarse también para detectar alteraciones genéticas perjudiciales en quienes no padecen la enfermedad para saber si existe el riesgo de desarrollarla.

Proyectos
1. Instituto de Ciencia y Tecnología para el Estudio de las Enfermedades Asociadas al Papilomavirus (nº 2008/57889-1); Modalidad Proyecto Temático; Investigadora responsable Luisa Lina Villa (FM-USP); Inversión R$ 4.949.181,38 (FAPESP).
2. Aspectos clinicopatológicos y moleculares del carcinoma epidermoide bucal en pacientes con edad menor o igual a 40 años (nº 2007/56117-2); Modalidad Apoyo a la Investigación – Regular; Investigador responsable Luiz Paulo Kowalski (Hospital A.C. Camargo); Inversión R$ 224.989,95 (FAPESP).
3. Factores ambientales, clínicos, histopatológicos y moleculares asociados al desarrollo y al pronóstico de carcinomas epidermoides de cabeza y cuello (nº 2010/51168-0); Modalidad Apoyo a la Investigación – Temático; Investigadora responsable Eloiza Helena Tajara da Silva (Facultad de Medicina de São José do Rio Preto); Inversión R$ 1.644.520,00 (FAPESP).

Artículos científicos
LOPEZ, R. M. et al. Human papillomavirus (HPV) 16 and the prognosis of head and neck cancer in a geographical region with a low prevalence of HPV infection. Cancer Causes and Control. v. 25, n. 4, p. 461-71. 2014.
BETIOL, J., VILLA, L. L. y SICHERO, L. Impact of HPV infection on the development of head and neck cancer. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. v. 46, n. 3, p. 217-26. mar. 2013.
FÁVARO, W. J. et al. Effects of P-Mapa immunomodulator on toll-like receptors and p53: Potential therapeutic strategies for infectious diseases and cancer. Infectious Agents and Cancer. v. 7, n. 1. jun. 2012.
KAMINAGAKURA, E. et al. High-risk human papillomavirus in oral squamous cell carcinoma of young patients. International Journal of Cancer. v. 130, n. 8, p. 1726-32. abr. 2012.
RIBEIRO, K. B. et al. Low human papillomavirus prevalence in head and neck cancer: results from two large case-control studies in high-incidence regions. International Journal of Epidemiology. v. 40, n. 2, p. 489-502. abr. 2011.

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