Más de 20 años de investigaciones desarrolladas en el Instituto de Física de São Carlos de la Universidad de São Paulo (IFSC-USP), en el interior paulista, han dado como fruto un nuevo protocolo terapéutico para un tipo específico de cáncer de piel y un dispositivo innovador. Ambos podrán emplearse tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de lesiones tumorales. La innovación está a punto de llegar a la población brasileña por recomendación de la Comisión Nacional de Incorporación de Tecnologías (Conitec) en el Sistema Único de Salud (SUS). La Conitec es un organismo consultivo del Ministerio de Salud nacional para las cuestiones que se refieren a la adopción, la exclusión o la modificación de tecnologías sanitarias en el SUS.
En julio de este año, tras haber concluido el proceso de evaluación de las evidencias científicas de seguridad y eficacia, así como los estudios de factibilidad económica, la Conitec recomendó la incorporación al SUS de la terapia fotodinámica (TFD) para el carcinoma de células basales, uno de los tipos de cáncer de piel más frecuentes en el país.
El nuevo tratamiento consiste en la destrucción del tumor mediante una irradiación intensa de luz en una longitud de onda que activa a un agente fotosensible producido por las células cancerosas tras la aplicación local de una pomada. Una vez activado, este agente produce radicales libres que destruyen a las células que lo contienen. Antes de la irradiación, el propio agente fotosensible permite identificar la región tumoral, ya que, al iluminárselo con luz azul, el agente presenta fluorescencia en color rojo (véase la infografía).
La recomendación de la Conitec salió publicada el 5 de septiembre en el Diário Oficial da União. A partir de esa fecha, el Ministerio de Salud dispone de 180 días para ponerla a disposición en el SUS. “La incorporación de esta tecnología es un incentivo para que las universidades sigan apostando por la investigación, fundamental para promover el desarrollo científico y tecnológico en materia de salud”, dice la farmacéutica Daniela Oliveira de Melo, coordinadora del Núcleo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), y docente de la carrera de farmacia de la institución. La profesora colaboró con el Ministerio de Salud en el análisis de la demanda.
El físico Vanderlei Bagnato, responsable del proyecto, relata que comenzó a trabajar con la terapia fotodinámica en 1997. Por entonces, asistió a un congreso en Estados Unidos donde se enteró del uso de la TFD en el tratamiento del cáncer. “Quedé fascinado y comencé con su aplicación clínica, a partir de los estudios realizados en el exterior, en colaboración con el Hospital Amaral Carvalho, de Jaú [São Paulo]”, refiere el investigador, quien coordina el Grupo de Óptica del IFSC-USP, sede del Centro de Investigaciones en Óptica y Fotónica (CePOF), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) apoyados por la FAPESP.
En principio, el físico utilizó el láser para el tratamiento de tumores en la cavidad bucal y en órganos internos como el esófago y la vejiga. La droga fotosensibilizante, capaz de absorber un determinado rango de luz y promover la muerte de las células enfermas, se administraba en forma sistémica, por vía intravenosa. “A pesar de los prometedores resultados en el tratamiento del cáncer de vejiga y esófago, hacia 2005 empezamos a enfocarnos en el cáncer de piel, utilizando un medicamento de uso tópico”.
El cambio de orientación se debió a dos motivos principales. El primero era el alto número de casos de cáncer de piel en Brasil, que podían responder en forma rápida al tratamiento. El segundo tenía que ver con la terapia en sí misma. Al tratarse de un tratamiento tópico, era más fácil visualizar los resultados, lo que ayudaba al desarrollo de la técnica.
El Instituto Nacional del Cáncer (Inca) estima que Brasil registrará 704.000 casos nuevos de cáncer por año hasta 2025. El más frecuente es el de piel no melanoma, responsable del 31 % entre todos los tipos de tumores, con unos 220.000 casos nuevos al año. El carcinoma de células basales, para el que se ha recomendado la terapia fotodinámica, es el subtipo más común de cáncer de piel no melanoma y representa el 80 % de esa porción.
Según el dermatólogo Mário Yoshiaki Enokihara, coordinador del curso de Especialización en Dermatología Quirúrgica Avanzada de la Unifesp, el carcinoma de células basales, también llamado carcinoma basocelular, tiene un pronóstico favorable siempre que se lo trate en forma temprana, cuando la lesión aún está en su fase inicial. Fue precisamente para el tratamiento de los tumores superficiales, con hasta 2 milímetros (mm) de infiltración, que los investigadores paulistas diseñaron el protocolo, utilizando diodos emisores de luz (ledes). El láser, que penetra más profundamente en la piel, se empleaba en los estudios destinados al tratamiento de órganos internos.
“No todos los pacientes tratados en los servicios públicos reciben un diagnóstico precoz, cuando el tumor aún es superficial”, dice Enokihara. La terapia fotodinámica también se recomienda en casos específicos en los que el tratamiento invasivo está contraindicado, ya sea por impedimentos clínicos del paciente, como la inmunosupresión o una baja capacidad de cicatrización de las heridas, o si hubiera un alto riesgo de desfiguración de la zona operada, que implique un compromiso funcional. El tratamiento de referencia es la extirpación quirúrgica del tumor, cuya tasa de cura es de hasta un 98 %.
El desarrollo del nuevo equipo de TFD, que utiliza luz de ledes, bajo la dirección del Grupo de Óptica del instituto, estuvo a cargo de la empresa MM Optics, una spin-off del IFSC, fundada en 1998 y apoyada por la FAPESP. El dispositivo, de fabricación 100 % nacional, contó con el apoyo de la Financiadora de Estudios y Proyectos (Finep) y de la Empresa Brasileña de Investigación e Innovación Industrial – Embrapii (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 253). En 2014 obtuvo la certificación de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa).
Según el ingeniero electricista Anderson Luís Zanchin, director industrial y de ingeniería de MM Optics, una ventaja de este equipo en comparación con otros utilizados para la TFD en consultorios particulares es su sistema dual, que combina la fotodetección ‒la emisión de luz para visualizar el tumor‒ con una puntera de tratamiento: los dispositivos de la competencia solamente tienen la puntera de tratamiento. El uso de la TFD para el cáncer de piel no melanoma fue aprobado en Brasil en 2006.
Léo Ramos Chaves / Revista Pesquisa FAPESPEl nuevo dispositivo usa luz led tanto para la detección del tumor como para tratar la lesiónLéo Ramos Chaves / Revista Pesquisa FAPESP
Estudio multicéntrico
La empresa lleva fabricados unos 200 aparatos, que están siendo utilizados en centros de investigaciones y servicios médicos privados. “Brasil será el primer país que incluirá la terapia fotodinámica en su sistema de salud pública”, dice la investigadora Cristina Kurachi, quien también estudia la TFD en el IFSC desde finales de la década de 1990.
Al recomendar la incorporación de la tecnología al SUS, la Conitec tuvo en cuenta la existencia de profesionales capacitados y una estructura instalada en decenas de centros de salud públicos. Según Kurachi, esta estructura es resultado del Programa TFD Brasil, coordinado por el IFSC con el apoyo del Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social (BNDES).
El programa, que comenzó en 2012, fue creado con miras a implementar la terapia fotodinámica en los centros de salud nacionales. En los cinco años de duración del proyecto, profesionales de 72 centros de tratamiento de todo el país recibieron capacitación en la nueva tecnología. “Fue el mayor ensayo clínico multicéntrico sobre el cáncer de piel del mundo”, dice Bagnato. En 2019 se publicó un artículo científico informando sus resultados en la revista Cancer Control.
Una de las instituciones participantes fue el Inca, que en 2015 inauguró un consultorio específico para el tratamiento del cáncer de piel con terapia fotodinámica. “Es un procedimiento que evita la cirugía en los pacientes con lesiones superficiales”, destaca Dolival Lobão, jefe del Departamento de Dermatología del instituto, quien explica que, además de prescindir de la anestesia e internación hospitalaria, la TFD no deja cicatrices en la zona tratada. El servicio atiende a un promedio de tres pacientes por semana.
Un fotosensibilizador de bajo costo
La colaboración del Inca con la USP continúa vigente. El IFSC proporciona gratuitamente el equipo y la pomada que se utilizan en la terapia ‒cuya operación se realiza en la propia universidad‒, y el Inca informa los resultados clínicos a los investigadores. Los consultorios particulares utilizan un producto importado, que cuesta alrededor de 1.000 reales el tubo de 2 gramos, que alcanza para cuatro aplicaciones, en promedio. El costo del manejo del medicamento en la USP fue financiado por el BNDES y Embrapii, y por esta razón, pudo proveerse gratis al Inca. Puede que pronto haya una solución más barata. Está próxima a inaugurar la empresa Emipharma, vinculada a MM Optics, para la producción local del fármaco.
La obtención de la recomendación de la Conitec demandó un largo proceso. La primera solicitud para incorporar la terapia fue presentada en noviembre de 2018. Tras analizarla por más de un año, la respuesta fue negativa y el pedido rechazado. El comité que lo evaluó consideró que las evidencias científicas presentadas eran frágiles, principalmente desde el punto de vista de la eficacia en comparación con la cirugía. “Continuamos perfeccionando la técnica y elevamos el índice de eliminación tumoral hasta un 95 %”, recuerda Bagnato. “Trabajamos con márgenes de seguridad para garantizar la eliminación de las pequeñas células periféricas al margen del cuerpo principal del tumor”.
En agosto de 2022, se presentó una nueva solicitud y el dictamen preliminar, emitido en marzo de 2023, previo a la fase de consulta pública, seguía siendo desfavorable. La técnica aún suscitaba dudas, especialmente en lo concerniente a la relación costo-efectividad. “Una vez finalizada la consulta pública, la Conitec convocó a otra reunión y pudimos despejar todas las dudas”, relata Kurachi. Finalmente, en el mes de julio, salió el dictamen favorable definitivo.
El dermatólogo Enokihara, de la Unifesp, sigue albergando dudas acerca de la implementación de la TFD para el tratamiento del cáncer. Sus preocupaciones principales son la prescripción atinada de la terapia fotodinámica y la capacitación de los profesionales que la aplicarán. “Incluso entre los casos de carcinoma de células basales existen varios tipos, algunos de ellos más agresivos. Hay que estar muy seguros del diagnóstico”, advierte.
La dermatóloga Maria Claudia Almeida Issa, de la Universidad Federal Fluminense (UFF), tiene una opinión similar. La médica estudia la terapia fotodinámica desde hace más de 15 años y ha visto casos de uso inapropiado de la técnica. Por ejemplo, ella no recomienda su aplicación para el carcinoma basocelular instalado en zonas de la piel con alto riesgo de recidiva. “Cuando aparece en la zona de la nariz y cerca de los ojos, incluso el carcinoma in situ [no invasivo] es agresivo. En estos casos, la TFD no está indicada debido a la alta incidencia de recidiva”, dice. La especialista subraya que la TFD presenta una “excelente tasa de cura para las lesiones por queratosis actínica facial precancerosas”.
Autora de un artículo de revisión sobre el uso de la TFD en tratamientos cutáneos publicado en la revista Anais Brasileiros de Dermatologia en 2010, y participante del estudio multicéntrico promovido por el grupo de São Carlos, Issa considera positiva la incorporación del tratamiento en la red de salud pública. “Me alegra que la terapia haya sido aprobada para su implementación en el SUS. Ahora se normalizará su aplicación”.
Proyectos
1. CePOF – Centro de Investigaciones en Óptica y Fotónica (nº 13/07276-1); Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Investigador responsable Vanderlei Salvador Bagnato (USP); Inversión R$ 57.265.972,89.
2. Un microscopio óptico de precisión con estructura a base de granito sintético (nº 99/06402-4); Modalidad Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas (Pipe); Investigador responsable Fernando de Moraes Mendonça Ribeiro (MM Optics); Inversión R$ 45.340,92
Artículos científicos
BUZZÁH. H. et al. Overall results for a National Program of Photodynamic Therapy for basal cell carcinoma: A multicenter clinical study to bring new techniques to social health care. Cancer Control. v. 26, n. 1. p. 1-12. 2019.
ISSA, M. C. A. y MANELA-AZULAY, M. Terapia fotodinâmica: Revisão da literatura e documentación iconográfica. Anais Brasileiro de Dermatologia. v. 85. ago. 2010.
Libro
BAGNATO, V. S. y REQUENA, M. B. (comp.). Terapia fotodinâmica dermatológica: Programa TFD Brasil. IFSC-USP. Even3 Publicações Editora, 2023.
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