Cerdos y conejos ayudarán a producir a escala comercial el surfactante pulmonar, una sustancia esencial en el tratamiento de un mal que año tras año afecta a millares de bebés prematuros en Brasil y causa muchas muertes: el síndrome de dificultad respiratoria (SDR). Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) ya han obtenido buenos resultados con la aplicación, en conejos prematuros, de un surfactante extraído del pulmón de los cerdos y producido por el Instituto Butantan. El surfactante, producido naturalmente por los pulmones, actúa en el interior de los alvéolos (bolsas microscópicas en las cuales se realizan los intercambios gaseosos entre oxígeno y gas carbónico), permitiendo que éstos se mantengan abiertos durante la expiración.
El SDR, causado por la producción insuficiente de surfactante en los pulmones, es una de las principales patologías de los prematuros. Cuanto menor es el tiempo de gestación, mayor la inmadurez pulmonar y la incidencia del SDR: sufren esta enfermedad alrededor del 50% de los llamados prematuros extremos, que nacen entre los seis y medio y los siete meses de gestación (de la 26ª a la 28ª semana), pero muchos de los que nacen entre la 28ª y la 31ª semana también son afectados. En el año 2000, el SDR fue responsable por 7.715 internaciones y por 2.664 muertes de bebés prematuros en Brasil, según el Departamento de Informática del Sistema Único de Salud (DataSUS).
El tratamiento del SDR consiste en la reposición artificial de surfactante durante las primeras horas de vida del bebé, directamente en la traquea. El surfactante es importado, a precios que oscilan entre los 900 y los 1.200 reales por ampolla, lo que torna dicha terapia muy cara para el sistema público de salud. En cada caso, pueden ser usadas hasta dos ampollas del medicamento, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y de la masa corporal del bebé.La promesa de una solución nacional reside en la extracción de surfactante del pulmón de los cerdos, que son, como otros mamíferos, una importante fuente de dicha sustancia. En esa dirección se encamina el proyecto de investigación finalizado recientemente por el pediatra Celso Moura Rebello, de la FM-USP.
Buenos resultados
Rebello y su equipo mensuraron en conejos prematuros los efectos de un surfactante de origen porcino fabricado experimentalmente por el Instituto Butantan. Los resultados fueron comparados con los obtenidos con la aplicación de uno de los surfactantes más vendidos, extraído del pulmón bovino.Antes de desarrollar esta metodología, Rebello pasó por una capacitación de dos años en la Universidad de California, en Los Angeles (EE.UU.), bajo orientación de Alan Jobe y Machiko Ikegami, referentes internacionales en el área de pulmón prematuro. El proyecto fue desarrollado en el Laboratorio de Investigación Experimental del Departamento de Pediatría de la FM-USP. Rebello comparó tres características del funcionamiento mecánico de los pulmones: la presión soportada durante la ventilación mecánica, el volumen de aire y la capacidad de distensión del pulmón.
Fueron estudiados 93 conejos, divididos en cuatro grupos: 21 recibieron el producto comercial; 22, el surfactante producido por el Butantan; 25, el surfactante natural extraído de conejos, y los 25 restantes integraron el grupo de control, que no recibió ninguna terapia. Todos los animales nacieron por cesárea en el 27º día de gestación, para simular condiciones comparables a las de un prematuro extremo. Los animales fueron anestesiados y conectados a un aparato de ventilación mecánica durante 20 minutos, por medio de una pequeña incisión en la traquea.
La evolución de los animales suministró datos, que fueron analizados por un programa de computadora desarrollado en el Sector de Neumología Experimental de la FM-USP. El análisis mostró que la presión necesaria para que los pulmones recibieran determinado volumen de aire fue un 30% menor en los grupos tratados con surfactante que en el grupo de control. Además, en el test para evaluar la capacidad de distensión de los pulmones – o complacencia -, los conejos tratados presentaron resultados mejores. Después de la ventilación mecánica, algunos animales fueron sometidos al análisis del volumen que los pulmones alcanzaban a una presión establecida. Se verificó que el pulmón de los conejos que recibieron surfactante alcanzaba un volumen mayor. Y en el examen en el microscopio, los pulmones de los conejos que no recibieron el medicamento presentaron una proporción mayor de alvéolos dañados que los que habían sido tratados.
La acción de cada surfactante también fue analizada in vitro. “En ninguno de los tests se registró diferencia de eficacia entre el producto comercial y el surfactante del Butantan”, destaca el investigador. Los datos de la investigación fueron presentados en el Congreso Brasileño de Perinatología, realizado entre los días 10 y 14 de noviembre de 2001 en Florianópolis (Santa Catarina).
Antes de iniciar la producción a escala comercial, el Butantan debe registrar el producto en la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), dependiente de Ministerio de Salud, responsable por la fiscalización de medicamentos. Para ello, será esencial el estudio clínico del surfactante nacional en el tratamiento de seres humanos, para comprobar que es eficaz.
Nuevo estudio
Con ese objetivo, Rebello prepara un estudio que iniciará en agosto de 2002 y durará cerca de dos años. Dicho trabajo será sometido a la Comisión Nacional de Ética en Investigación (Conep) y contará con la colaboración del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de EE.UU. Abarcará a alrededor de 360 bebés prematuros y nueve hospitales universitarios – cinco de la capital paulista, tres del interior del estado y uno de Porto Alegre (Río Grande do Sul).
El profesor Isaías Raw, coordinador del Centro de Biotecnología del Butantan, instituto que lleva adelante desde 1997 la producción del surfactante nacional, recuerda que “la prueba clínica constituye el paso más complicado antes del inicio de la producción industrial del surfactante”. Raw estima que se necesitará alrededor de un 1 millón de reales para completar esta etapa. Las restantes – estudio en laboratorio y desarrollo tecnológico de la producción de lotes del producto con calidad para tests en seres humanos – ya han finalizado con éxito.
Los investigadores se muestran confiados, pues el surfactante del Butantan tendrá una grande ventaja con relación al importado: su bajo costo. Raw calcula que el producto podría serle vendido al gobierno federal para su distribución en la red del SUS por valores que oscilan los 125 y los 200 reales por ampolla – cerca de un 15% del precio del producto importado. Uno de los motivos para esta reducción es la técnica de extracción del surfactante del pulmón de los cerdos, que el instituto está patentando.
Dicha técnica, explica Flávia Kubrusly, del Centro de Biotecnología del Butantan, “sustituye el uso de centrífugas de alta velocidad para la extracción de surfactante por un tipo de papel llamado DEAE celulosa, que cuesta mucho más barato para su uso a gran escala”. Existen otros motivos para su bajo costo: el Butantan no realiza campañas de marketing, y la venta no tendrá por objetivo generar utilidades.
Con la reducción del precio, el uso del producto se extendería al tratamiento de enfermedades pulmonares de recién nacidos que nacen en el período normal, después de las 37 semanas de gestación – e incluso a niños víctimas de neumonía grave. En esa y en otras enfermedades, como el síndrome de aspiración del meconio durante el parto, el surfactante ayuda en la recuperación (el meconio es el líquido del aparato digestivo del propio bebé). No obstante, como la dosis es calculada con base a la masa corporal – 100 miligramos por kilogramo del bebé -, esta terapia es actualmente muy cara. “En niños y adultos, el costo actual es prohibitivo. El abaratamiento del medicamento aumentaría las chances de usarlo para en el tratamiento de estas enfermedades”, afirma Rebello.
Más beneficios
Más allá de la potencial economía para el gobierno y de la ampliación del uso del medicamento, existen otros beneficios asociados a la producción nacional. Para la universidad pública, es el aprendizaje de la realización de los llamados ensayos clínicos multicéntricos, tecnología que, según Rebello, es dominada principalmente por los laboratorios farmacéuticos. También se está adquiriendo una aptitud tecnológica que podrá ser aplicada a otros productos. Además, la producción contará con surfactantes diferenciados, como el liofilizado, una innovación adoptada por el Butantan.
Raw afirma que la técnica desarrollada para la producción fue un hallazgo: “La tecnologÍa adoptada reveló ser tan buena que, con una planta pequeña como la que tenemos, podemos suplir las necesidades brasileñas de consumo de surfactante”. Estas necesidades, según Flávia Kubrusly, son de alrededor de 180 mil dosis – lo que equivale a 22,5 mil ampollas -, para tratar a los prematuros afectados por el SDR, un número calculado en cerca de 45 mil bebés por año.
Un líquido precioso
Los alvéolos pulmonares son aquellos sacos microscópicos a los cuales llega finalmente el aire que respiramos: en ellos, el oxígeno inspirado es absorbido para luego entrar en el torrente sanguíneo a través de los vasos capilares, e intercambiar su lugar con el gas carbónico, que sale en la expiración. El surfactante pulmonar es un líquido que actúa como una especie de detergente natural, para mantener a los alvéolos con el nivel de viscosidad adecuado para ejercer su función. Es un líquido viscoso (tiene alrededor de un 90% de lípidos en su composición), y de coloración clara (entre el blanco y el amarillo claro).
Como la pared interna de los alvéolos está recubierta por una delgadísima película de agua, esas bolsitas se cerrarían en su vaciamiento durante la expiración, debido la fuerza de atracción existente entre las moléculas de agua. El surfactante reduce esa fuerza, impidiendo que las paredes internas de los alvéolos se peguen durante la expiración. Producido continuamente por células especializadas de los alvéolos – denominadas neumocitos del tipo 2 -, el surfactante está compuesto por cuatro tipos de proteínas (SPA, SPB, SPC e SPD), además de fosfolípidos (compuestos por grasas y fosfato).
Cuando este detergente natural no es producido en las cantidades suficientes, se produce el síndrome de dificultad respiratoria (SDR). La producción insuficiente se debe a la prematuridad del bebé y, consecuentemente, del órgano pulmonar. Por eso, la respiración se torna extremadamente difícil y, si el problema no es tratado con surfactante, el bebé puede morir por insuficiencia respiratoria. El investigador explica: “El surfactante empieza a ser detectado en el pulmón humano a partir de la 24ª semana de gestación. Su producción aumenta gradualmente y alcanza su valor máximo por kilogramo de masa corpórea en la gestación de término, aquella que llega a las 40 semanas.
Antes de la 36ª semana, la producción aún es pequeña: por lo tanto, si se produce un nacimiento prematuro (por definición, prematura es la gestación que no llega a las 37 semanas), esa producción insuficiente de surfactante puede causar el SDR. Claro que, cuanto menor sea la edad gestacional -particularmente en los casos de prematuros extremos, como ya fue dicho- más grave será el SDR, que puede ocasionar la muerte del prematuro”.
El Proyecto
Evaluación in Vivo e in Vitro de la Función de un Nuevo Surfactante Pulmonar de Origen Porcino, Desarrollado y Producido con Tecnología Nacional
Modalidad
Línea regular de auxilio a la investigación
Coordinador
Celso Moura Rebello – Facultadde Medicina de la USP
Inversión
R$ 130.257,72 y US$ 145.147,29
