Estudios realizados en los últimos años con una cifra aún modesta de participantes sugieren que los psicodélicos, compuestos conocidos por alterar la percepción de la realidad y causar alucinaciones, tienen un rápido y potente efecto antidepresivo. Un estudio internacional publicado el 5 de junio en la revista Nature Neuroscience está ayudando a dilucidar cómo estos actúan para aliviar la depresión. El referido trabajo, en el que han participado tres investigadores brasileños, también apunta que el efecto contra la depresión sería independiente del que causa una distorsión de la realidad y, en principio, podría conducir al desarrollo de medicamentos más eficaces y libres de efectos alucinógenos para el tratamiento de un problema que afecta a unos 300 millones de personas en todo el mundo.
En experimentos con células y animales de laboratorio, el grupo coordinado por el neurocientífico Eero Castrén, de la Universidad de Helsinki, en Finlandia, descubrió que los psicodélicos preparan a las neuronas para responder mejor a una proteína que estimula la formación de nuevas conexiones con otras células y robustece las ya existentes, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF, por sus siglas en inglés, o FNDC). Compuestos alucinógenos como el ácido lisérgico (LSD) y la psilocina, extraída de ciertos hongos comestibles del género Psylocibe, se adhieren a una proteína de la membrana de las neuronas llamada receptor de la quinasa B relacionado con la tropiomiosina (TrkB) activado por el BDNF. El BDNF, que se produce en el propio cerebro, al unirse al TrkB y activarlo, desencadena una cascada de órdenes químicas que inducen a las células neuronales a multiplicarse o a emitir prolongaciones y nuevos puntos de contacto con otras neuronas. Este fenómeno, que se conoce como neuroplasticidad, está asociado a la capacidad de aprendizaje y almacenamiento de información del cerebro, como así también a un alivio de los síntomas depresivos.
En los experimentos descritos en Nature Neuroscience, las neuronas de ratas cultivadas en laboratorio y tratadas con LSD o psilocina desarrollaron más ramificaciones y conexiones con otras células en presencia de BDNF que aquellas a las que se añadió un compuesto inerte. Este efecto de arborización de las células desapareció cuando los ensayos se llevaron a cabo con neuronas con una mutación genética que deformaba el segmento que alberga el receptor TrkB al que se unen los psicodélicos.
Bioquímicos, farmacólogos y médicos ya sospechaban que la neuroplasticidad quizá fuera el factor responsable del efecto antidepresivo de muchos medicamentos, incluso de aquellos que elevan los niveles del neurotransmisor serotonina, como la fluoxetina y otros análogos. Una de las razones para desconfiar de que el efecto de esos compuestos no fuese solamente fruto de un aumento de la disponibilidad de serotonina u otros neurotransmisores radica en que sus niveles aumentan muy rápidamente tras el inicio del tratamiento, pero los síntomas de la depresión solamente empiezan a disminuir semanas más tarde. “Se suponía que, más allá del aumento de los niveles de serotonina, había otros factores implicados”, dice el farmacólogo brasileño Cassiano Ricardo Diniz, coautor del estudio, partícipe de los experimentos que mostraron la acción antidepresiva de los psicodélicos vía TrkB durante su estadía en el laboratorio de Castrén, en Finlandia. “Evidencias obtenidas por otros grupos sugerían que el efecto antidepresivo de diversos fármacos era vía BDNF, pero pensábamos que su acción era indirecta, debido al aumento de los niveles de ese factor neurotrófico, y no porque los antidepresivos se unían a la molécula que facilita su acción”.
Lo que se observó con el LSD y la psilocina, la forma de la psilocibina que llega al cerebro, el grupo de Castrén ya lo había observado en otros tipos de antidepresivos. Experimentos dirigidos por el farmacólogo brasileño Plinio Casarotto, miembro del equipo finlandés, publicados en 2021 en la revista Cell, demostraron que la fluoxetina, un fármaco perteneciente a la categoría de los inhibidores de la recaptación de serotonina, la imipramina, un antidepresivo tricíclico, y la ketamina, un anestésico con acción antidepresiva, también promovían la neuroplasticidad al adherirse al TrkB y facilitar la acción del BDNF. “Los antidepresivos, por sí solos, no activan este receptor, pero lo ponen en un estado susceptible de ser activado por el BDNF”, dice Casarotto, otro de los coautores del estudio.
La diferencia que hemos visto ahora es que los psicodélicos presentan una mayor tendencia a interactuar con el receptor TrkB que la fluoxetina, la imipramina y la ketamina. Además, el LSD y la psilocina se conectan a un tramo del receptor ligeramente diferente al de los otros antidepresivos y hacen que su estructura sea estable por más tiempo y más propicia a la adhesión del BDNF. “Una diferencia mínima en la orientación de una proteína y la permanencia en este estado por algunos nanosegundos más tienen enormes consecuencias sobre la acción del BDNF”, dice Casarotto. “El tiempo y el modo en que los psicodélicos se unen al TrkB quizá puedan explicar por qué sus efectos parecen iniciarse con mayor rapidez y son más potentes y duraderos que los de los antidepresivos convencionales”. Los antidepresivos clásicos exhiben una muy baja afinidad con el TrkB y, por esta razón, según los investigadores, se necesitarían niveles altos para alcanzar una concentración que induzca la neuroplasticidad, lo que puede causar efectos colaterales más acentuados.
En pruebas realizadas con ratones, los investigadores confirmaron estos hallazgos y obtuvieron indicios de que la interacción con el receptor de la serotonina sería el responsable de los efectos alucinógenos de esos compuestos. Los roedores portadores de una mutación que deformaba el TrkB – e impedía la adhesión del LSD y la psilocina a este receptor– no respondían a las pruebas comportamentales que evaluaban los síntomas similares a un cuadro depresivo en los seres humanos. No obstante, exhibían movimientos de torsión del cuello similares a los que realizan los perros cuando se sacuden para secarse, que se atribuyeron a una alucinación. Este efecto desapareció cuando se les suministró a los roedores un compuesto que les impedía al LSD y la psilocina conectarse con el receptor de serotonina. “Demostramos que el receptor de la serotonina parece ser de gran importancia para el efecto alucinógeno de los psicodélicos, pero no para su acción antidepresiva”, informa la bióloga brasileña Caroline Biojone, miembro del equipo de la Universidad de Helsinki.
Los hallazgos de este estudio, dicen los autores, allanan el camino hacia el diseño de compuestos con una estructura análoga a la de los psicodélicos, que exhiben una alta afinidad con el TrkB y acción antidepresiva de inicio rápido y larga duración, pero sin los efectos alucinógenos. “Los datos sugieren firmemente esta posibilidad, pero se necesita que otros estudios reproduzcan estos resultados”, dijo el psiquiatra Jaime Hallak, de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo, en Ribeirão Preto (FMRP-USP), quien no participó en la investigación.
Para el psiquiatra Acioly Lacerda, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), el desarrollo de un antidepresivo que tan solo presente las características deseables de los psicodélicos reduciría el riesgo de dependencia química y, en teoría, también parte del costo del tratamiento. Hoy en día, algunos países utilizan los psicodélicos para tratar la depresión solamente bajo condiciones experimentales, en ensayos clínicos que requieren la aprobación previa de las comisiones de ética y de los organismos reguladores. “El camino hacia la obtención de un nuevo medicamento con estas características es largo y conlleva altos índices de fracaso”, recuerda Lacerda. “Más del 90 % de las moléculas probadas para tratar enfermedades psiquiátricas no son aprobadas en la etapa final del ensayo clínico”, concluye.
Proyectos
1. Estudio de la relevancia de la activación del receptor p75 en el efecto de los antidepresivos sobre la memoria de extinción (nº 18/04250-5); Modalidad Beca de posdoctorado; Investigador responsable Leonardo Resstel Barbosa Moraes (USP-RP); Becario Cassiano Ricardo Alves Faria Diniz; Inversión R$ 309.872,87.
2. Estudio de la relevancia de la activación del receptor p75 en el efecto de la fluoxetina sobre la memoria de extinción (nº 18/18500-3); Modalidad Beca en el exterior; Investigador responsable Leonardo Resstel Barbosa Moraes (USP-RP); Supervisor Eero Castrén (Universidad de Helsinki); Becario Cassiano Ricardo Alves Faria Diniz; Inversión R$ 275.440,61.
Artículos científicos
MOLINER, R. et al. Psychedelics promote plasticity by directly binding to BDNF receptor TrkB. Nature Neuroscience. 5 jun. 2023.
CASAROTTO, P. et al. Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors. Cell. 4 mar. 2021.
