LAUREN SHEAR / SCIENCE PHOTO LIBRARYUno de los desafíos actuales para los grupos que estudian el Parkinson radica en encontrar estrategias tendientes a minimizar uno de los efectos colaterales más frecuentes del tratamiento prolongado contra esa enfermedad: los movimientos repetitivos e involuntarios conocidos por el término técnico discinesia o diskinesia. Trabajos realizados por el grupo de Elaine Del-Bel, del Departamento de Morfología, Fisiología y Patología Básica de la Facultad de Odontología de Ribeirão Preto, de la Universidad de São paulo (USP), sugieren que el control de esa disfunción podría lograrse si fuera posible reguular la cantidad de óxido nítrico en el cerebro, donde ese compuesto actúa como neurotransmisor. El uso de dos sustancias, una que inhibe la acción del óxido nítrico y un conocido colorante, para controlar la producción de ese neurotransmisor, se probó en animales y los resultados fueron alentadores. “El óxido nítrico debe actuar en forma conjunta con la dopamina [otro neurotransmisor] para que los movimientos que se produzcan sean armónicos. Al moldear el primer neurotransmisor, también controlamos los niveles del segundo, logrando que la discinesia desaparezca”, explica la investigadora, cuyos estudios los lleva a cabo dentro del marco de un proyecto temático de la FAPESP.
En el tratamiento del Parkinson, cuando se alcanza un nivel en el que el paciente ya no logra controlar los temblores en las manos y piernas y enfrenta dificultades para levantarse de una silla o escribir su propio nombre, por ejemplo, los médicos recomiendan generalmente la utilización de medicamentos compuestos a base de una sustancia denominada Levodopa (o solamente L-DOPA). Tal sustancia es la precursora de la dopamina, el neurotransmisor asociado con los movimientos, y que el cerebro de los pacientes de esta enfermedad produce en cantidad insuficiente, por eso aparecen las limitaciones motrices. Al regular la dopamina, los temblores tienden a desaparecer y el control de la motricidad retorna a un nivel satisfactorio.
Ese período de recuperación, la fase de “luna de miel” de la enfermedad, le genera al paciente mejoras considerables, ya que vuelve a realizar tareas cotidianas y triviales con relativa facilidad, tales como la utilización de cubiertos o asir vasos, sin correr el riesgo de volcarlos. Los beneficios, no obstante, tienen un plazo de validez. En promedio, duran cinco años. Luego de ese período y por razones aún poco conocidas, los espasmos involuntarios resurgen, incluso más fuertes y violentos. Entonces se manifiesta la discinesia, una anomalía que puede provocar que el paciente mueva involuntariamente los músculos del rostro, de los brazos y de las piernas. En griego, el término kinesis, significa movimiento.
Reacción en cadena
En un primer trabajo, publicado en enero de 2009 en la revista Neuroscience, el grupo de Ribeirão Preto indujo inicialmente Parkinson en ratas, inyectándoles toxinas en las neuronas encargadas de la producción de dopamina y aguardando que las lesiones provocadas afectasen a un 80% de las células nerviosas, para simular una fase avanzada de la enfermedad. A continuación, los animales fueron tratados con L-DOPA hasta que la aparición de los síntomas de discinesia. Finalmente, los científicos les suministraron a las ratas el compuesto 7-Nitrolindazol (7-NI), que inhibe la actividad de enzimas importantes para la producción de óxido nítrico. La esperada reacción en cadena funcionó. Con menor cantidad del neurotransmisor en el sistema nervioso, los movimientos involuntarios prácticamente desaparecieron.
La investigadora recuerda que la investigación sobre los efectos del óxido nítrico no fue aleatoria. “Sabíamos que se trata de un neurotransmisor que se genera bajo demanda, según las necesidades del organismo, altamente soluble, que afecta a muchas neuronas y, fundamentalmente, que puede configurar la actividad de otros neurotransmisores”, explica Del-Bel. Ella reconoce que esas asociaciones todavía deben estudiarse y completarse: “La discinesia es un cuadro complejo e involucra la degeneración celular y la actividad de diversos neurotransmisores”. No obstante, los resultados del estudio muestran que, al regular la cantidad de óxido nítrico, se controla de modo indirecto el nivel de dopamina en el cerebro y, consecuentemente, la discinesia. En esos casos, la eliminación parcial o completa de los síntomas de discinesia puede ocurrir gracias a un efecto conocido como turnover de dopamina. “Con tan sólo una dosis del compuesto 7-NI, la discinesia desaparece, y el animal logra recuperar casi el 100% de los movimientos. Si lo trasladamos a los seres humanos, sería como decir que retornaron a la fase de luna de miel del tratamiento de la dolencia. Fue la primera vez que se detectó esa relación”, informa Del-Bel, quien este año publicó otros dos artículos acerca del rol del óxido nítrico en el control de la discinesia.
Eduardo CesarAzul de metileno: colorante en un test contra la discinesiaEduardo Cesar
A continuación, los investigadores decidieron avanzar un poco más y apostar por otra idea prometedora: sustituir el 7-NI por el azul de metileno, una sustancia también conocida por bloquear la actividad del óxido nítrico. “La ventaja del azul de metileno en comparación con el 7-NI radica en que al primero ya se lo utiliza ampliamente en ensayos clínicos en seres humanos e incluso en tratamientos de infecciones en las unidades de terapia intensiva”, dice la investigadora. Nuevamente se confirmó la expectativa: la discinesia retrocedió. El colorante probablemente redujo la disponibilidad de óxido nítrico en el sistema nervioso. “Ésa fue la segunda evidencia del mecanismo de asociación entre los dos neurotransmisores”, dice Del-Bel. El estudio se lleva a cabo en colaboración con el neurólogo Vitor Tumas, encargado del Consultorio de los Trastornos del Movimiento del Hospital de Clínicas de la USP de Ribeirão Preto, que probará el azul de metileno en pacientes humanos con discinesia. “Esa línea de investigación está produciendo contribuciones bastante originales, que incluyen los primeros estudios que señalan el papel que el óxido nítrico puede cumplir en el control motor, y sugiere posibles ensayos clínicos y aplicaciones terapéuticas”, comenta Francisco Silveira Guimarães, del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la USP de Ribeirão Preto, coordinador del proyecto temático.
Según Henrique Ballalai Ferraz, profesor de neurología de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), el trabajo de los colegas de la USP de Ribeirão Preto representa avances importantes, pero aún no resuelve el problema del control de las discinesias. “El grupo observó una faceta relevante, que todavía no había sido puesta en evidencia, pero que no es la solución definitiva”, sostiene Ferraz. En su opinión, los trabajos internacionales revelan que el modelado de otros neurotransmisores, tales como la adenosina, la serotonina y el glutamato, también permite estabilizar los movimientos en los pacientes con Parkinson. “El tema es más amplio. La discinesia involucra a varios sistemas de neurotransmisores”, dice el investigador de la Unifesp.
La enfermedad, descrita por primera vez en 1817 por James Parkinson (1755-1824), se manifiesta cuando las neuronas de la denominada sustancia negra, que se aloja en el tronco cerebral, mueren y dejan de producir dopamina. Como una neurona puede ser comparada con un árbol, con varias ramas, ramificaciones y distintas conexiones, también se registra una reducción del neurotransmisor en las neuronas de los núcleos de la base, ubicadas debajo de la corteza cerebral. Etsa región, conjuntamente con la corteza motora, es la principal responsable de los movimientos voluntarios. “Lo complejo del tema radica en que el diagnóstico sólo puede definirse con seguridad a partir de la manifestación de los síntomas motrices, que son bastante característicos, y eso ocurre cuando la enfermedad generalmente ya se encuentra en una fase avanzada y alrededor del 80% de la dopamina ha desaparecido”, dice Del-Bel. Entonces se inicia el tratamiento con L-DOPA.
A causa de ciertos mecanismos que todavía no se han esclarecido por completo, la sustancia funciona bien al comienzo del tratamiento, pero su utilización regular y continua provoca como efecto colateral la discinesia. “Lo que probablemente ocurre es que se concentra una mayor cantidad de dopamina en el cerebro, asociada a complejos procesos derivados de la muerte de las neuronas. La liberación del neurotransmisor no es natural, fisiológica, sino inducida mediante fármacos en el organismo. Como efecto rebote, aparecen los movimientos involuntarios anormales”, comenta Del-Bel.
Léo RamosEjercicio físico: mejora cognitiva de los pacientes con esa enfermedadLéo Ramos
Los posibles beneficios de ejercitar el cuerpo y la mente
Más allá de la búsqueda de marcadores que puedan anticipar el diagnóstico del Parkinson y evaluar formas de reducir los efectos colaterales del tratamiento prolongado, las investigaciones apuntan a asegurar una mayor calidad de vida para los pacientes, que sufren una enfermedad progresiva e irreversible. En la Universidade Estadual Paulista (Unesp), campus de Rio Claro, Lilian Teresa Bucken Gobbi evaluó los efectos de diferentes ejercicios, físicos y cognitivos, en pacientes con Parkinson. Como cualquier movimiento que realiza el cuerpo exige dopamina, los médicos tienden a recomendar menor actividad física para los pacientes con Parkinson, para resguardar las reservas de aquello que ya se produce en menor cantidad. Pero la literatura médica señala que los adultos sanos que realizan ejercicios presentan menor probabilidad de desarrollar la enfermedad. “Tomamos ambas informaciones, aparentemente contradictorias, y decidimos investigar”, dice Bucken Gobbi, coordinadora del laboratorio de Estudios de la Postura y de la Locomoción (Leplo) de la Unesp.
Ella trabajó con tres grupos de pacientes, que cumplieron dos sesiones semanales de ejercicios, cada una con una hora de duración. El primer grupo hizo gimnasia en general (musculación, movimientos rítmicos y de flexibilidad); el segundo, además de la gimnasia general, adoptó caminatas que exigían salir del ámbito conocido para afrontar otros trayectos con suelo irregular, por ejemplo, con la intención de estimular la atención y el sistema sensorial. El tercer grupo, denominado activaMente, se abocó a desafíos lógicos y matemáticos. El estudio durará tres años, y los participantes de cada equipo, anualmente, intercambiarán los ejercicios, hasta que hayan circulado por todos los abordajes propuestos. “Es un trabajo de larga duración”, dice Bucken Gobbi.
Los primeros resultados son alentadores. Luego de cuatro meses, los pacientes de los tres grupos lograron mejorar las variables cognitivas de la enfermedad. “En un año, resulta esperable contempla que, en los test cognitivos utilizados para evaluar el Parkinson, los pacientes empeoren en promedio ocho puntos. Con los ejercicios, tanto físicos como mentales, no se registró avance en tal puntuación, y el cuadro permaneció estable”, dice. Una posible explicación para el logro radica en la plasticidad cerebral: las neuronas que aún funcionan, estimuladas por los ejercicios, asumen las funciones de las que ya murieron. “Además, las sesiones de actividades están concertadas siempre para el comienzo de la mañana, inmediatamente después de la administración de los remedios que, actuando en conjunto, pueden colaborar para multiplicar los efectos de la droga en el cerebro”, finaliza.
Proyecto
Neurotransmisores típicos y atípicos en los trastornos neuropsiquiátricos (07/ 03685-3); Modalidad Proyecto Temático; Coord. Francisco Silveira Guimarães – FMRP/ USP; Inversión R$ 1.947.653,25 (FAPESP).
Artículos científicos
DEL-BEL, E. et al. Counteraction by nitric oxide synthase inhibitor of neurochemical alterations of dopaminergic system in 6-OHDA-lesioned rats under L-Dopa treatment.Neurotoxicity Research. 27 jun. 2013.
PADOVAN-NETO, F.E. et al. Anti-dyskinetic effect of the neuronal nitric oxide synthase inhibitor is linked to decrease of FosB/deltaFosB expression. Neuroscience Letters. v. 541, p. 126-31. 29 abr. 2013.
PADOVAN-NETO, F.E. et al. Nitric oxide synthase inhibition attenuates L-Dopa-induced dyskinesias in a rodent model of Parkinson’s disease. Neuroscience. v. 159, p.
