André Tempone/ Instituto Adolfo Lutz
En el microscopio electrónico de transmisión, el Trypanosoma cruzi en dos momentos, bajo el efecto del medicamento sertralina: con 30 minutos de tratamiento…André Tempone/ Instituto Adolfo LutzEl tratamiento de dos enfermedades infecciosas, el mal de Chagas y la leishmaniasis, contará con nuevos fármacos formulados por científicos brasileños. Estas enfermedades están catalogadas como olvidadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) debido a que no son objeto de grandes inversiones de la industria farmacéutica para el desarrollo y la comercialización de medicamentos. Las mismas afectan fundamentalmente a las poblaciones de bajo poder adquisitivo de las zonas tropicales del planeta. El combate contra estas enfermedades puede pasar por el desarrollo de moléculas con nuevas fórmulas farmacéuticas, la asociación de drogas y también por formas menos tóxicas de aplicación de medicamentos existentes.
La enfermedad de Chagas, provocada por el protozooo Trypanosoma cruzi, se transmite a través del insecto conocido como vinchuca y, de acuerdo con estimaciones de la OMS, afecta a ocho millones de personas en el mundo, con 12 mil muertes anuales y 65 millones de personas bajo riesgo de exposición. La leishmaniasis, transmitida por insectos hematófagos conocidos como flebótomos o flebotominos, tiene dos formas de manifestación: la visceral, que puede ser fatal, y la cutánea. La OMS estima que existen 12 millones de infectados en el mundo, con 30 mil muertes por año y 350 millones de personas que viven en áreas de riesgo.
Uno de los posibles nuevos medicamentos fue identificado por los investigadores Wagner Vilegas, del Instituto de Biociencias de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) con sede en la localidad de São Vicente (São Paulo), Emerson Ferreira Queiroz, de la Universidad de Ginebra, en Suiza, y Cláudia Quintino da Rocha, de la Universidad Federal do Maranhão (UFMA). Los científicos aislaron una nueva familia de moléculas a partir de una planta del Cerrado, la Arrabidaea brachypoda, conocida como balsa huasca o cervejinha-do-campo en Brasil, y utilizada contra cálculos renales. Con base en los resultados de investigaciones in vitro e in vivo, con animales de laboratorio, los investigadores evaluaron que una molécula de esa familia tiene potencial para el desarrollo de un nuevo medicamento. “Un dato importante indica que la sustancia no presentó toxicidad en las dosis testeadas”, dice Quintino da Rocha. El benznidazol, la droga más utilizada actualmente en Brasil contra la enfermedad de Chagas, genera fuertes efectos colaterales, con reacciones alérgicas cutáneas, náuseas y vómitos.
Quintino da Rocha afirma que la nueva molécula testeada puede producirse en laboratorio, pues la ruta sintética ya se elaboró durante su pasantía de posdoctorado en el grupo de la Universidad de Ginebra. El equipo también ha depositado la solicitud de patente en Brasil, con extensión internacional. Por ahora, los investigadores cuentan con el apoyo de la FAPESP y de la ONG Drugs for Neglected Diseases (DNDi), una institución que es referencia en el soporte de investigaciones en esta área. El equipo aún se encuentra en busca de socios en la industria farmacéutica para viabilizar los ensayos clínicos en seres humanos.
El profesor José Rodrigues Coura, jede del Laboratorio de Enfermedades Parasitarias del Instituto Oswaldo Cruz (Fiocruz), de Río de Janeiro, dice que la iniciativa de los investigadores es importante, debido a las limitaciones de los fármacos existentes. “No tenemos un medicamento ideal para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Varios intentos empíricos con antipalúdicos, antibióticos y más de 30 drogas no dieron resultado”, dice.
Como informa Rodrigues Coura, sólo 50 años después del descubrimiento de la enfermedad de Chagas, en 1909, surgió la primera droga efectiva, cuando el paulistano Zigman Brener, de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), en Belo Horizonte, demostró que el nitrofurano furacin curaba al 95% de los ratones con T. cruzi. Con todo, ese fármaco producía una polineuropatía –un trastorno neurológico– grave en los pacientes tratados y se la prohibió. Los nitrofuranos perfeccionados derivaron en la droga nifurtimox. Enseguida después surgió el benznidazol. Ambas sustancias, dice el profesor, pueden curar entre el 70% y el 80% de los casos agudos y el 20% de los casos recientes o crónicos, pero con un largo tratamiento, de 60 días, y con reacciones tóxicas importantes que obligan a la interrupción del 10% de los tratamientos. Rodirgues Coura evalúa que la investigación con Arrabidaea brachypoda entrará ahora en la fase decisiva para saber si efectivamente es funcional. “De cada dos mil drogas prometedoras, solamente una se convierte en un producto para el tratamiento humano”, dice.
André Tempone/ Instituto Adolfo Lutz
…y con una horaAndré Tempone/ Instituto Adolfo LutzReposicionamiento de fármacos
El investigador André Tempone, del Instituto Adolfo Lutz, conduce otra línea de investigación con equipos multidisciplinarios que trabajan con el reposicionamiento de fármacos ya existentes y asociaciones terapéuticas. Una ventaja de este abordaje, según Tempone, reside en la reducción del costo y del tiempo dedicado a la investigación, pues la droga utilizada ya ha sido sometida a pruebas toxicológicas. En estos momentos, el científico estudia el potencial terapéutico de antidepresivos orales con base en la sertralina para su aplicación contra la leishmaniasis visceral y cutánea y contra la enfermedad de Chagas.
“Hacemos el tamizado continuo de fármacos ya existentes en el mercado. Seleccionamos uno que puede adquirir una nueva función cuando la concentración que mata al parásito se ubica por debajo de los 10 micromolares [una medida equivalente a la millonésima parte del molar, la unidad utilizada para medir la concentración de moléculas]”, dice Tempone. El trabajo desarrollado indicó que la sertralina se mostró potente in vitro, en células, contra Leishmania infantum, el agente de la forma fatal de la enfermedad en Brasil, la leishmaniasis visceral. Lo propio se verificó para la Leishmania amazonensis, una de las especies que causa la forma tegumentaria en Brasil. “Y verificamos esa actividad también para el T. cruzi: la sertralina mató al parásito y preservó a la célula huésped.”
Como suele suceder que los resultados in vitro no se repiten in vivo, las pruebas con animales han empezado y se están realizando en el Instituto Adolfo Lutz, en las universidades de Dundee, en Escocia, de San Pablo, en España, y en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (FCF-USP), con el apoyo de la FAPESP. Si el resultado fuera positivo, el paso siguiente, informa Tempone, consistirá en utilizar la sertralina con el benznidazol en el combate contra la enfermedad de Chagas. “La asociación puede ampliar la eficacia, con una disminución de la toxicidad, y además obteniendo una menor resistencia del parásito”, dice. Estudios preclínicos iniciales indicaron actividad en el modelo animal de leishmaniasis visceral y de la enfermedad de Chagas aguda, al reducir la cantidad de parásitos. “Esperamos que al utilizar distintas dosis, con base en los estudios en marcha, podamos arribar a una terapia que elimine más del 95% de los parásitos en el modelo animal”, dice Tempone.
Para el combate contra la leishmaniasis, se testeará la sertralina en asociación con las drogas anfotericina B y miltefosina. Esta última aún se encuentra en estudio clínico en Brasil. En el país, el medicamento más utilizado en el combate contra la leishmaniasis es un compuesto con antimonio, cuyo descubrimiento para ese fin estuvo a cargo del investigador Gaspar Vianna, del estado de Pará, en 1912. El antimonio, informa Tempone, sirve para tratar a los pacientes, pero no elimina totalmente al parásito, y además tiene efectos colaterales adversos graves, fundamentalmente en enfermos cardíacos y renales.
El científico también utiliza la biodiversidad brasileña como fuente de investigaciones para el desarrollo, aún inicial, de dos moléculas bioactivas para prototipos de fármacos contra ambas enfermedades tropicales. Una en colaboración con Roberto Berlinck, de la USP São Carlos, que prevé el desarrollo de moléculas a partir de organismos marinos. La otra se lleva a cabo con João Lago, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), y tiene como base la planta del Cerrado denominada Nectandra leucantha y conocida como canela-seca o canela-branca.
Nanopartículas en la piel
El enfoque de la investigadora Bartira Rossi-Bergmann, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), es el combate contra la leishmaniasis cutánea, que pese a no ser fatal provoca graves consecuencias sociales para 1,2 millones de infectados por año en el mundo. Hoy en día el combate contra esta afección se concreta con inyecciones diarias de antimonio. La aplicación de las mismas se realiza únicamente en centros de salud y hospitales. Además de los fuertes efectos colaterales, la dificultad de acceso a los centros de salud, principalmente por parte de los habitantes de comunidades aisladas, provoca numerosas deserciones del tratamiento. El trabajo de la profesora Rossi-Bergmann prevé la aplicación de un medicamento en dosis única, mediante un implante de nanopartículas en el lugar infectado, con la liberación gradual del fármaco en la piel.
Rossi-Bergmann estudia dos posibilidades de utilización de drogas, que en el futuro podrán conjugarse en un mismo implante. La más prometedora implica la síntesis de una molécula identificada en la planta llamada cordoncillo o Piper aduncum, de la familia de los ajíes. La molécula chalcona CH8, con pedido de patente de la UFRJ junto a la Universidad Federal de Santa Catarina (UFSC), tiene una característica lipofílica –soluble en lípidos– que la vuelve más fácil de encapsular. Pero, por tratarse de una molécula nueva, aún deberá pasar por pruebas en animales y ensayos en seres humanos. Este estudio cuenta con apoyo de la Financiadora de Estudios y Proyectos (Finep).
La científica también apuesta a una línea de desarrollo que contaría con la aprobación más rápida de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa). Para ello utilizará el fármaco anfotericina B, que ya se emplea en el tratamiento de la leishmaniasis, aunque es de difícil encapsulado. Según Rossi-Bergmann, pruebas realizadas con ratones indican que el implante de anfotericina B en la piel no genera los efectos colaterales comunes con este medicamento, cuando la droga es inyectada en el músculo. Tanto las partículas de chalcona como las de anfotericina B se encuentran protegidas con depósitos de patente. Las partículas serán ahora sintetizadas a mayor escala, siguiendo las normas de buenas prácticas de fabricación (BPF) para la producción de un lote piloto certificado. Luego vendrán las pruebas preclínicas y los ensayos clínicos en seres humanos. “Ahora bien, necesitaremos apoyo económico para darle continuidad”, dice Rossi-Bergmann. Se estima una inversión de siete millones de reales hasta la conclusión de la fase 1 de los test preclínicos. “Estamos conversando con agencias de fomento y también con industrias tales como Biolab, GlaxoSmithKline y GC-2”, dice. El equipo de la profesora Rossi-Bergmann también creó una startup llamada LeishNano con el objetivo de atraer a inversores para colaborar en el proyecto.
Proyectos
1. Fitoterapéuticos estandarizados como blancos para el tratamiento de enfermedades crónicas (nº 2009/52237-9); Modalidad Programa Biota – Proyecto Temático; Investigador responsable Wagner Vilegas (Unesp); Inversión R$ 1.805.600,07 y US$ 1.163.945,04.
2. Estudio preclínico racional de nuevos posibles fármacos en protozoosis olvidadas mediante abordajes farmacocinéticos (nº 2015/23403-9); Modalidad Ayuda a la Investigación – Regular; Investigador responsable André Gustavo Tempone Cardoso (Instituto Adolfo Lutz); Inversión R$ 147.545,00.
