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Ciencia

Por una identidad sin ambigüedades

Un laboratorio de la USP descubre las causas genéticas de ciertas alteraciones hormonales raras, y elabora formas de tratamiento

Un premio concedido en Estados Unidos por primera vez a la endocrinóloga Ana Claudia Latronico, una investigadora brasileña de 39 años, llamó la atención con relación a la productividad científica de un equipo de la Universidad de São Paulo (USP) que opera con un material de gran valía. Todos los meses, el grupo de la Unidad de Endocrinología del Desarrollo del Hospital de Clínicas de la USP atiende 400 personas provenientes de todo el país, que padecen trastornos hormonales que impiden el crecimiento normal de los niños, interfieren en el desarrollo propio de la pubertad en adolescentes o generan anomalías en el desarrollo de los órganos sexuales, tales como el hermafroditismo, una afección por la que el individuo nace con ovarios y testículos, y sus genitales externos mal definidos.

Tamaña diversidad de pacientes – y la oportunidad de tratarlos y hacer un seguimiento de éstos – transformó a esa unidad en un centro de investigación que es un referente a nivel internacional. Allí, bajo la dirección de Berenice Bilharinho de Mendonça, Ana Claudia Laronico participa desde hace 12 años en una serie de estudios pioneros, que describen nuevas mutaciones genéticas causantes de enfermedades hormonales. El conjunto de estos trabajos le significó a Ana Claudia el Premio Richard E. Weitzman, concedido en junio por la Sociedad Americana de Endocrinología a investigadores de menos de 40 años de edad.

El equipo de 25 investigadores, con Berenice a la cabeza – en su mayoría son mujeres, algo común en el área de endocrinología –, enfrenta diariamente el desafío de demostrarles a los que allí llegan en busca de atención que de una manera general es posible tratar estos problemas genéticos signados por una gran carga de prejuicios. Ése es el caso de la identificación del sexo de individuos que nacen con genitales ambiguos – es decir, con estructuras masculinas y femeninas completas, o incompletas.

Este problema comprende tres grupos de enfermedades diferentes. Uno es el hermafroditismo verdadero, en el que el individuo presenta ovarios y testículos, y los órganos genitales externos con estructuras masculinas y femeninas, que es la llamada ambigüedad genital. Genéticamente, la mayoría de los hermafroditas verdaderos tienen en cada célula dos cromosomas X – los hombres normales tienen un cromosoma X y uno Y, mientras que las mujeres tiene dos X. Por lo tanto, ellos deberían ser mujeres. Pero, ¿cómo explicar el desarrollo de los testículos? Probablemente, esto se debe a alteraciones en genes aún desconocidos, que actúan como el gen SRY del cromosoma Y, encargado de la formación de los testículos.

El segundo grupo es seudohermafroditismo masculino: desde el punto de vista genético, el individuo es un hombre (XY), pero su pene no se desarrolla completamente y la apertura de la uretra se ubica en una posición anormal. “Los seudohermafroditas deberían haber sido hombres normales, pero no fueron completamente virilizados, debido a defectos acaecidos en el transcurso del desarrollo sexual embrionario”, dice Berenice. Hasta los dos meses de gestación, recuerda la investigadora, los hombres y las mujeres tienen genitales idénticos – lo que los diferencia a partir de ese momento es la acción de la hormona sexual masculina: la testosterona.

Las mujeres seudohermafroditas constituyen la tercera categoría: presentan dos cromosomas X y poseen el aparato reproductor femenino completo, al igual que cualquier mujer, pero durante la vida intrauterina sufrieron un proceso de virilización de los genitales: el clítoris crece excesivamente y presenta el aspecto de una estructura semejante al pene.Desde 1976, ascienden a 500 los casos de ambigüedad genital diagnosticados en esta unidad del Hospital de Clínicas de la USP. La causa más frecuente de esto – que responde por uno de cada tres casos – es una enfermedad de nombre complicado: hiperplasia adrenal congénita virilizante. Mutaciones en el gen CYP21A2 resultan en la deficiencia de una enzima, la 21 hidroxilasa. La escasez de dicha enzima impide la síntesis de una hormona llamado cortisol, que es producida en las glándulas suprarrenales.

En una reacción en cadena, la falta de esa hormona acciona la hipófisis, una glándula situada en la base del cerebro, que a su vez intensifica la producción de otra hormona, la hipofisiaria corticotrófica, estimulante de la actividad de las suprarrenales. Como respuesta a este estímulo, las suprarrenales aumentan de tamaño y producen más testosterona, la hormona masculina. En los fetos de sexo femenino, el exceso de esta hormona provoca la virilización: las mujeres nacen con el clítoris hipertrofiado, que se asemeja a un pene, y una bolsa escrotal sin testículos que recubre completamente la vagina.

Pero el aparato reproductor interno y los cromosomas son de mujer, lo que caracteriza un caso clásico de seudohermafroditismo femenino. “A veces, incluso en maternidades grandes, este tipo de bebés es registrado como varón”, dice Berenice. Sin el auxilio de exámenes hormonales y de determinación de los cromosomas sexuales, los médicos se confunden e imaginan que se trata de un bebé del sexo masculino cuyos testículos descenderán a la bolsa escrotal recién más tarde. En los fetos de sexo masculino, la mutación de este gen hace que se dé únicamente un crecimiento anormal de las suprarrenales, por lo demás sin alteraciones en los genitales externos.

Tânia Bachega y Ana Elisa Billerbeck, dos investigadoras de este equipo, descubrieron durante los últimos cuatro años cinco nuevas mutaciones del CYP21A2, como parte de los resultados de dos proyectos temáticos apoyados por la FAPESP. De este modo, el análisis de las mutaciones genéticas vinculadas a enfermedades sexuales se integró al diagnóstico prenatal, lo que permitiendo que las mujeres que ya han tenido una hija seudohermafrodita eviten que el problema se repita. Durante el tercer mes de gestación, la futura madre se somete a un análisis de un fragmento de la placenta, que revelará si el embrión es del sexo femenino y si presenta alguna alteración en el gen CYP21A2.

Si el test muestra mutaciones, el equipo de Berenice sabe cómo evitar las consecuencias: la madre deberá tomar un medicamento, el corticoide sintético dexametasona, que evita que los órganos sexuales de la niña parezcan los de un varón. La dexametasona ingerida por la madre llega al feto a través del torrente sanguíneo, e inhibe la producción excesiva de la hormona adenocorticotrófica (ACTH), que a su vez impide la producción exagerada de la hormona sexual masculina. En este caso, el equipo brasileño desarrolló los estudios moleculares y probó en Brasil la eficacia de este tratamiento, creado a mediados de los años 70 en Francia.

Pubertad precoz
La identidad sexual se cristaliza más o menos a los dos años de edad, y luego de ello es muy complicado cambiarla. Por tal razón, recuerda Berenice, la detección precoz de una eventual disfunción es esencial para evitar situaciones traumáticas en padres y niños. Pero, lamentablemente, el diagnóstico tardío sigue siendo común y frecuente en Brasil. La mitad de los casos de ambigüedad genital que llegan a este ambulatorio del Hospital de Clínicas es de personas adultas. En dichos casos, definir el sexo se convierte en una cuestión que no se resume a la genética. Puede estar escrito en el núcleo de cada célula si un individuo es una mujer, cuando presenta dos cromosomas X, pero, ¿qué hacer si la persona ha sido criada como hombre y ha desarrollado una identidad masculina? El equipo de Berenice trató un caso de este tipo en junio, cuando apareció un hermafrodita verdadero de 20 años, con genitales masculinos y femeninos.

Había sido registrado como mujer, pero criado como hombre. Éste (por respeto a su privacidad, su nombre no puede ser divulgado) llegó al HC tras pasar por un calvario de públicas situaciones vergonzantes. Nacido en el interior del estado de Pernambuco, arribó a São Paulo en busca de tratamiento y fue a parar a uno de esos programas de televisión vespertinos que tratan anomalías como si fueran atracciones de circo. Dicho programa le ofreció tratamiento médico, pero, en contrapartida, él tendría que decirle a su novia, en vivo, que era hermafrodita – pues ella no lo sabía.

Aprovechando la exposición en el programa, un médico dijo que se dispondría a tratarlo, gratuitamente. Toda esa violencia moral solamente acabó cuando el muchacho se hizo los análisis para iniciar el tratamiento, y otro médico – un héroe anónimo – lo derivó al Hospital de Clínicas. El análisis cromosómico, aunque presentase genitales ambiguos, identificó dos cromosomas X. Por lo tanto, genéticamente era del sexo femenino. Así y todo, por propia opción, ya que presentaba una identidad masculina, se sometió al retiro del útero, los ovarios y la vagina, y a la llamada masculinización (la uretra fue transpuesta al glande) de los genitales externos.

A menudo sucede que las investigaciones de este grupo de la USP develan el origen de enfermedades raras o que se confunden con otras, lo que impulsa así la búsqueda de nuevos tratamientos. Por ejemplo, un estudio llevado adelante por la médica Sorahia Domenice, publicado en septiembre de 2001 en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism , mostró que una mutación ya conocida del gen DAX1 producía manifestaciones más amplias de lo que se creía hasta entonces. Los principales síntomas de la enfermedad eran el funcionamiento precario de las suprarrenales y el retraso de la pubertad. El equipo del HC describió hace dos años otra mutación en el gen DAX1 hallada en un niño, que en lugar de un retraso, le provocó a éste una pubertad precoz, con el surgimiento de caracteres sexuales antes de los 3 años de edad.

En un estudio de gran repercusión, publicado en 1996 en elNew England Journal of Medicine , los investigadores del HC describieron un defecto genético en el receptor de la hormona luteinizante (o LH, según su sigla en inglés), producida por la hipófisis, que estimula la fabricación de testosterona en los testículos. Con esa mutación en el receptor del LH, el organismo no produce testosterona en las cantidades adecuadas, y entonces los fetos, aunque presenten cromosomas masculinos, nacen con los genitales femeninos o ambiguos. Un año después de que investigadores del Hospital Universitario de Nijmegen, Holanda, publicaran la primera descripción de una mutación en el receptor de LH, que causaba seudohermafroditismo masculino, el estudio brasileño mostró que el espectro de esta anomalía era mayor, al describir las características de un niño con un micropene y un efecto hasta entonces desconocido: las hermanas de los portadores de seudohermafroditismo masculino, debido a la mutación del receptor de LH, son infértiles, con menstruación irregular o ausente.

La médica Regina Martin comprobó este año el origen genético de otra afección rara: el exceso de aromatasa, una enzima que transforma la testosterona en estrógeno, la hormona femenina. Esta disfunción genética es el resultado del exceso de producción de estrógenos, y lleva a que los varones tengan micropene y desarrollen senos, mientras que las niñas experimentan un incremento de tamaño del útero y un crecimiento exagerado de los senos. En todos estos casos, este síndrome provoca baja estatura. El estudio con la descripción de la quinta familia hallada en el mundo con esta enfermedad – y la primera en Brasil – salió publicado en junio en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism .

Baja estatura
Un mes antes, Maria Cândida Fragoso publicó en esa misma revista una investigación referente a la identificación de dos mutaciones genéticas que pueden causar el síndrome de Cushing ACTH independiente, una enfermedad caracterizada por el surgimiento de nódulos en las glándulas suprarrenales, que empiezan a producir cortisol en demasía. El cortisol regula el metabolismo del azúcar y la presión arterial. El exceso de dicha hormona en la circulación sanguínea provoca una serie de efectos colaterales, tales como obesidad localizada en el centro del cuerpo, rostro en forma de luna llena, atrofia de la piel e hipertensión arterial. De acuerdo con Berenice, el descubrimiento de las mutaciones genéticas no altera el rumbo del tratamiento – que consiste en la extirpación de las suprarrenales, seguida de un tratamiento de reposición hormonal –, pero ayuda a entender esta enfermedad, que puede ser causada por varios mecanismos diferentes. Hasta ese momento, se conocía únicamente una causa de tal enfermedad: algunas personas producían cortisol en exceso, debido, por ejemplo, al péptido llamado GIP, segregado por el páncreas en respuesta a la llegada de alimentos al aparato digestivo.

Otra especialidad del grupo del HC es el estudio de aquellas enfermedades endocrinológicas que provocan baja estatura, que afectan al 3% de la población. En dicha área, un trabajo de gran repercusión, debido a su aplicabilidad, fue llevado adelante el año pasado por el doctorando Alexander Jorge, quien demostró la fragilidad del test más utilizado en el diagnóstico de casos en los que las aplicaciones de la hormona del crecimiento parecen no funcionar para corregir la baja estatura. Jorge verificó que no había reproductibilidad: dos pruebas con muestras idénticas no presentan los mismos resultados.

Este año, en el marco de otra investigación, Eveline Gadelha, ex alumna de Berenice y actualmente profesora de la Universidad Federal de Ceará, evaluó la precisión de los análisis que servían de fundamento para el diagnóstico de deficiencia de hormona del crecimiento y arribó a la siguiente conclusión: el diagnóstico de laboratorio en muchas ocasiones puede estar equivocado. Las investigadoras, que publicaron los resultados de este estudio en mayo en Hormone Research , llevaron a cabo su trabajo con 30 niños normales y 26 con deficiencia de la hormona del crecimiento para definir el punto de corte para los métodos más modernos: la deficiencia hormonal solamente puede certificarse cuando la concentración hormonal es inferior a 3,3 nanogramos por mililitro de suero sanguíneo.

Según Berenice, los médicos utilizan todavía el corte de 7 nanogramos, válido para métodos de dosificación más antiguos, que tienen una sensibilidad menor. “Hay niños a los que se les diagnostica baja estatura y que entonces toman hormonas sin tener ningún problema endocrinológico”, advierte la investigadora. “Son más bajos que el promedio debido a la herencia genética de los padres”. Para niños o niñas de 4 ó 5 años, por ejemplo, la deficiencia de hormona del crecimiento significa tener entre 7 y 8 centímetros debajo de la media de altura esperada. Luciani Carvalho, alumna de doctorado de Ivo Arnhold, del mismo laboratorio, descubrió recientemente una nueva mutación en el HESX1, un gen que interfiere en el desarrollo de la glándula hipófisis. Con anterioridad, dicho defecto era asociado a una manifestación gravísima: la displasia septoóptica. Sus víctimas nacen ciegas y con alteraciones en el sistema nervioso central. La contribución de este estudio, que saldrá publicado en el Journal Clinical Investigation , fue el descubrimiento de una manifestación más benigna de la misma enfermedad, que se da cuando el error aparece en una región diferente del gen. El caso que sirvió de base para esta investigación pionera es un ejemplo típico de la rutina del HC.

En 1985, el equipo de Berenice atendió a una nena de 5 años proveniente de Recife (estado de Pernambuco) con deficiencia de crecimiento – medía 87 centímetros, 20 menos de lo que debería. Era una deficiencia grave en la producción de hormonas, que puede tratarse mediante reposición hormonal. Para crecer, la niña tomó hormona del crecimiento, y hoy en día, a los 23 anos, mide 1,65 metros. Desarrolló el útero y sus senos, y menstrúa regularmente.

Los investigadores descubrieron ahora en la muestra de ADN de esta chica el origen preciso de la enfermedad: una mutación del gen HESX1. Su versión alterada se expresa únicamente cuando es heredada tanto del padre como de la madre, cosa que raramente sucede, pero que se dio en este caso porque la chica era fruto de un casamiento consanguíneo – los padres son primos. Antes de este descubrimiento, su caso se hubiera perdido en medio de centenas de otros. Durante la última década, el equipo de Berenice ha acumulado alrededor de 300 muestras de ADN de brasileños de baja estatura de origen desconocido. Los investigadores saben que tienen entre manos un tesoro genético que esconde distintas historias, como la de la niña de Recife.

El Proyecto
Diagnóstico Molecular de Desórdenes de la Diferenciación Sexual y Diagnóstico Molecular de las Alteraciones del Eje GHRH, GH, IGF1
Modalidad
Proyecto temático
Coordinadores
Berenice Bilharinho de Mendonça e Ivo Jorge Prado Arnhold – USP
Inversión
R$ 648.094,20 y R$ 1.565.450,00

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