Es usual que los padres se preocupen por el momento en que sus hijos entrarán en la pubertad, una etapa que conlleva cambios significativos en los rasgos físicos y psicológicos de los niños. Esta preocupación se acentúa en el caso de la pubertad precoz, una condición médica poco frecuente que afecta a menos del 0,5 % de la población. El diagnóstico depende de la aparición de los caracteres sexuales secundarios, tales como las mamas y el vello axilar y pubiano, así como el progreso en el desarrollo óseo del niño. Cuando la pubertad aparece antes de los 8 años (en las niñas) o de los 9 años (en los niños), suele recomendarse un tratamiento de bloqueo hormonal, que se puede realizar en el Sistema Único de Salud (el SUS, la red de sanitaria pública de Brasil). Uno de los enfoques para abordar esta cuestión desde el punto de vista de la investigación científica consiste en entender los factores hereditarios inherentes a este problema, y esto es lo que viene haciendo el grupo de la endocrinóloga Ana Claudia Latronico, del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP).
Existen dos tipos de pubertad precoz: central o periférica. La pubertad precoz central (PPC) se diferencia de la periférica (PPP) por originarse en el sistema nervioso central del organismo y es la causa más común de pubertad precoz. Provoca que el eje entre el hipotálamo (que coordina la mayoría de las funciones endocrinas), la hipófisis y las gónadas se active prematuramente, desencadenando la actividad de las hormonas sexuales, mientras que en la PPP, el aumento de la actividad de estas hormonas es independiente del hipotálamo.
La comunidad científica buscaba las causas de la PPC, tales como tumores y lesiones en el sistema nervioso central, así como síndromes más complejos que ya habían sido identificados. La idea de causas genéticas se había dejado en gran medida de lado, hasta que en 2013, el grupo encabezado por Latronico encontró defectos en un gen a menudo asociado con esta condición, el MKRN3, situado en el cromosoma 15. Ahora el grupo descubrió que es tan habitual heredar la pubertad precoz central de la madre como del padre, según indica un artículo publicado en enero en la revista Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
Los casos de pubertad precoz en las familias evaluadas por Latronico se saltaban generaciones: la condición no se presentaba en los hijos e hijas de las mujeres portadoras, pero reaparecía en la generación siguiente. “La ausencia de un patrón de transmisión claro en las familias dificultó la comprensión de la PPC”, comenta sobre el descubrimiento de la influencia genética del MKRN3. Su grupo ha constatado que se trata de un caso de imprinting o impronta genética, que ocurre cuando la expresión de un gen se silencia en determinadas circunstancias. Esto significa que, aunque el gen está presente en el ADN, puede que no se exprese la característica bajo su mando.
Para la PPC causada por el MKRN3, lo que importa es quién transmitió el gen. Si procede del padre, la descendencia presentará la enfermedad. Si la transmisión es materna, el gen queda silenciado por mecanismos químicos que alteran la acción del ADN y el niño entra en la pubertad a una edad normal, después de los 8 o 9 años.
El inicio de la pubertad fuera del plazo normal, antes o después, le genera consecuencias mentales y físicas al niño. Tanto la del tipo central como la periférica conllevan preocupaciones médicas al respecto del crecimiento. Ello se debe a que la circulación temprana de hormonas sexuales provoca un pico inicial y acelerado del desarrollo de la estatura (el famoso estirón de la pubertad). A raíz de ello, las extremidades de los huesos largos del cuerpo se cierran prematuramente y pronto el niño deja de crecer. Sin tratamiento, la pubertad precoz da lugar a un adulto de baja estatura. Los casos de PPC son unas 20 veces más frecuentes en niñas que en niños. Además de la estatura reducida, Latronico cita otras consecuencias médicas, tales como obesidad, hipertensión arterial y enfermedades cardiovasculares.
Para la psicóloga Marlene Inácio, que trata principalmente a niños de 5 a 12 años con pubertad precoz en su consultorio del Hospital de Clínicas, las alteraciones del comportamiento que acompañan el diagnóstico están vinculadas tanto a los cambios hormonales como a los aspectos psicosociales. Ella explica que los niños con PPC lidian con un cambio en su imagen y con un sentimiento de aislamiento y vergüenza en comparación con otros de su misma edad. “Ya llegan aquí con cuadros de estrés, ansiedad e incluso depresión”, relata la psicóloga.
La falta de un patrón de transmisión claro ha dificultado la comprensión de la pubertad precoz central
El grupo de Latronico se convirtió en una referencia mundial en este tema cuando en 2017 identificó un segundo gen causante de la pubertad precoz, el DLK1, situado en el cromosoma 14. Durante un estudio conjunto con universidades de Estados Unidos y España en el que participaron niños con pubertad precoz atendidos en el consultorio de la USP, el DLK1 se perfiló como otra causa de la forma hereditaria de la PPC. Mucho más rara que la del MKRN3, la mutación en el DLK1 está asociada a un cuadro metabólico de obesidad en la adultez y su transmisión es exclusivamente paterna. “Esto nos llevó a darnos cuenta de que el papel de la epigenética es crucial en el desarrollo y el control del inicio de la pubertad”, dice Latronico, acerca del efecto de las condiciones ambientales en la activación o inactivación de los genes, que puede transmitirse de una generación a otra.
Entre los casos de PPC familiar, alrededor de un 40 % de los niños presenta la mutación en el MKRN3, un porcentaje significativo, mientras que aproximadamente un 4 % se debe al DLK1; queda por identificar el origen del 56 % restante. Las proporciones son similares en los países y etnias estudiados. Los hallazgos sugieren que los genes paternos y sujetos a la impronta genética cumplen un rol importante en el control de la pubertad. El grupo de la USP aún debía determinar si los genes maternos estaban implicados en la condición.
Cuando la endocrinóloga Flávia Tinano acudió al laboratorio de Latronico para cursar su doctorado, en 2018, encontró a la líder de la investigación intrigada tras haber observado que, además de las familias afectadas por el MKRN3 transmitido por linaje paterno, también había niños que heredaban la enfermedad directamente de sus madres. Tinano fue la encargada de revisar los datos y las muestras recogidas, que totalizaban 276 niños con pubertad precoz central de tipo familiar. Entre los genes señalados como posibles candidatos para el patrón detectado, las investigadoras no arribaron a una definición, pero comprobaron que heredar la pubertad precoz central por vía materna no es excepcional.
“En el consultorio veía casos en los que abuelas, madres e hijas presentaban los mismos síntomas, entonces sabía que no estaban relacionados con el MKRN3”, comenta Latronico. “No voy a negarlo, tenía grandes expectativas de hallar la causa genética de la herencia materna de la PPC, como ocurrió con el MKRN3 y el DLK1”. Al mismo tiempo, explica que el estudio de Tinano estableció sin lugar a dudas la relación de igualdad entre la herencia paterna y materna, abriendo nuevas posibilidades de investigación.
En sí, la respuesta puede hallarse en las regiones reguladoras del genoma y no en genes específicos. “O quizá se trate de genes mitocondriales, que no se hallan en el ADN del núcleo”, especula Latronico. “Sea como sea, vemos una continuidad de este estudio como un futuro próximo”.
El conocimiento de las causas genéticas puede aportar ventajas cruciales para el control de esta condición y el comienzo de un tratamiento lo antes posible. “Les explicamos el modo de transmisión a las familias que planean tener hijos, para tratar de evitar la situación más común: los niños llegan a la consulta cuando ya es prácticamente seguro que habrá un desmedro en su estatura a causa del adelantamiento de la edad ósea”, dice Tinano. El tratamiento se basa en un análogo de la hormona sexual producida por el hipotálamo, la GnRH, que no debería producirse en la pubertad normal.
Marlene Inácio también reporta mejoras en las condiciones psicológicas posteriores al tratamiento en los niños que atiende. Los describe como “menos ansiosos y menos estresados” y apunta que los cuidados hasta los 12 años, cuando deja de administrarse el fármaco, son fundamentales para una mejor calidad de vida y una mayor sociabilidad.
Artículo científico
MEDEIROS, P. C. de S. et al. Puberdade precoce e as consequências emocionais no desenvolvimento infantil. Revista Eletrônica Acervo Saúde. v. 13, n. 4. 29 abr. 2021.
