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Medicina nuclear

Radiofármacos en peligro

Expertos proponen medidas para evitar que la interrupción de la fabricación de productos medicinales con elementos radiactivos, tal como ha ocurrido este año, se vuelva recurrente en Brasil

El dispositivo donde se produce el radiofármaco yodo-131, en el Ipen

Léo Ramos Chaves

A finales del mes de septiembre, Brasil sufrió un “apagón” en la producción de radiofármacos, productos químicos dotados de elementos radiactivos que se emplean en el diagnóstico y el tratamiento de diversas enfermedades en las áreas de oncología, cardiología, hematología y neurología. La producción de estas sustancias en el Instituto de Investigaciones Energéticas y Nucleares (Ipen), en São Paulo, se vio interrumpida entre el 20 de septiembre y el 1º de octubre, poniendo en riesgo 9.000 procedimientos médicos diarios, según estimaciones de la Sociedad Brasileña de Medicina Nuclear (SBMN). La situación, provocada por la falta de recursos del Ipen para importar insumos y producir los materiales, que se emplean principalmente en el campo de la salud humana, puso de relieve la fragilidad latente en la atención de 2 millones de brasileños que dependen de esos fármacos. La escasez de recursos también pone en riesgo la investigación y el desarrollo de nuevos productos de medicina nuclear en el país.

La producción brasileña de radiofármacos con una vida media superior a las dos horas es un monopolio de la Unión, es decir, corre por cuenta de organismos públicos del gobierno federal (véase el recuadro). El Ipen, un organismo autárquico administrado por la Comisión Nacional de Energía Nuclear (Cnen), cubre el 85 % de la demanda nacional de medicina nuclear. Gran parte de la producción depende de la importación de radioisótopos, sustancias radiactivas que se producen en los reactores nucleares y constituyen la materia prima de los radiofármacos. El país importa estos insumos principalmente desde Sudáfrica, Rusia y los Países Bajos, que son algunas de las pocas naciones que disponen de un excedente exportable. Según informa el Ipen, el gasto anual en la importación de radioisótopos es de unos 15 millones de dólares, u 82,6 millones de reales al tipo de cambio de mediados de octubre.

En 2021, la partida presupuestaria para la importación de insumos y para cubrir el resto de los gastos productivos del Ipen fue de 91 millones de reales, un 46 % menos que el año anterior. En una exposición en la Cámara de Diputados, el 27 de septiembre, el ministro de Ciencia, Tecnología e Innovación (MCTI), Marcos Pontes, admitió que, desde la elaboración de la Ley Presupuestaria Anual (LOA, por sus siglas en portugués) de 2021, ya era evidente que los recursos serían insuficientes para asegurar la provisión de radiofármacos. Las advertencias en ese sentido se le hicieron llegar al Ministerio de Economía, pero no surtieron efecto, lo que finalmente llevó al cese de la producción en septiembre. Con carácter de emergencia, el Ipen fue socorrido con una transferencia de 19 millones de reales provenientes de otros proyectos de la Cnen. La crisis solo pudo paliarse temporalmente en octubre, tras la liberación de 82,6 millones de reales del presupuesto.

Los profesionales de la Cnen y del Ipen proponen dos soluciones complementarias para garantizar una mayor autonomía productiva al instituto y evitar el riesgo de desabastecimiento de los fármacos. La primera medida aborda el problema presupuestario y requiere del aval del Congreso Nacional. Consiste en una autorización para que los recursos generados mediante la venta de los radiofármacos –unos 30 millones de dólares anuales– se queden en el Ipen y se los pueda aplicar a la producción. En la actualidad, este dinero va a las arcas del Tesoro Nacional y se redistribuye según la LOA.

“Con ello se crearía un ciclo cerrado para los recursos y ya no se suscitarían los problemas presupuestarios recurrentes”, explicó Pontes, quien en su visita al Parlamento dijo apoyar la propuesta. Esta medida también le daría un margen financiero al Ipen para invertir en investigación e innovación, puesto que hoy en día la institución solamente recibe fondos para su costeo.

Léo Ramos Chaves Una instancia del procesamiento del yodo-131Léo Ramos Chaves

Un reactor brasileño
La otra solución que proponen los expertos es la construcción del Reactor Multipropósito Brasileño (RMB), que le permitiría al país salir de su condición de importador de radioisótopos, ganar mayor autonomía y, eventualmente, convertirse en exportador. El RMB también sería un elemento importante para convertir al país en un polo de desarrollo de nuevos radiofármacos de interés nacional. El proyecto del reactor fue concebido en 2008 en el seno de la Cnen y, desde 2012, figura en la lista de prioridades del Plan Plurianual del gobierno federal. Sin embargo, lo concreto es que las obras aún no han comenzado.

Según José Augusto Perrotta, coordinador técnico del proyecto del RMB, Brasil dispone de cuatro reactores nucleares de investigación actualmente operativos, que están dedicados a actividades diversas, tales como pruebas de combustibles, desarrollo de nuevos materiales e insumos industriales y agrícolas. La producción nacional de radioisótopos tiene lugar principalmente en el reactor IEA-R1, instalado en el Ipen, que funciona en el campus de la Universidad de São Paulo en la capital paulista, cuya potencia máxima es de 5 megavatios (MW). Entre otras limitaciones, este reactor no tiene capacidad como para producir a escala el molibdeno-99, radioisótopo en el cual se basa el radiofármaco tecnecio-99, que se emplea en el 80 % de los procedimientos de medicina nuclear que se realizan en el país.

El proyecto del RMB prevé la construcción de un reactor nuclear seis veces más potente, de 30 MW, que además de producir radioisótopos de uso medicinal, industrial y agrícola, también se emplearía para el testeo de materiales y combustibles nucleares, así como para la generación de haces de neutrones destinados a la investigación en diversos campos de la ciencia. La idea es que el reactor disponga de laboratorios asociados para cada actividad (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 221). “Se trata del mayor proyecto estructurador de la ciencia y la tecnología nuclear en el país”, dice Madison Coelho de Almeida, director de Investigación y Desarrollo de la Cnen.

Para Coelho de Almeida, la construcción del RMB supondría un complemento para la cadena productiva que ya se encuentra estructurada en el país. “Tenemos grandes yacimientos de uranio, que es el insumo básico, y dominamos la totalidad de la tecnología del ciclo productivo. Con el RMB, podríamos convertirnos en grandes proveedores mundiales de radioisótopos”, sostiene. Para la instalación de la unidad, la Cnen dispone de un área de 1,2 millones de metros cuadrados (m2) en el municipio de Iperó (São Paulo), cedida por el Centro de Tecnología de la Marina en São Paulo (CTMSP), y 800.000 m2 asignados al proyecto por la gobernación del estado de São Paulo. La Cnen ya cuenta con las licencias de instalación ambiental y de seguridad nuclear.

El presupuesto previsto para el proyecto es de 500 millones de dólares, que serían invertidos en un plazo de cinco años. “Los estudios económicos indican que, con los recursos que aportaría su producción, el RMB podrá mantenerse operativo y con capacidad propia para invertir en investigación”, sostiene Perrotta. Pero una vez más, la propuesta del Ministerio de Economía para la LOA 2022 no contempla los recursos para el RMB. El ministro Pontes mencionó en su discurso en el Congreso que existe la posibilidad de que el proyecto obtenga recursos a través del Fondo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (FNDCT), administrado por la Financiadora de Estudios y Proyectos (Finep), que en 2022 dispondrá de 8.460 millones de reales. El problema radica en que los recursos del fondo constantemente han sido retenidos por el gobierno federal.

Pontes también se mostró a favor de la Propuesta de Enmienda a la Constitución (PEC) nº 517/2010, cuyo autor es el senador Álvaro Dias (Podemos-Paraná), que rompe con el monopolio estatal de los radiofármacos. La PEC ya ha sido aprobada por el Senado y ahora tiene la palabra la Cámara de Diputados. “No se trata de sustituir la producción estatal por la privada, sino de complementarla”, sostuvo el ministro. Según Coelho de Almeida, los datos de la Agencia Internacional de Energía Atómica (Aiea) demuestran que la producción privada de radiofármacos es predominante a nivel mundial.

Léo Ramos Chaves Rotulado de los viales que contendrán el radiofármacoLéo Ramos Chaves

Según afirma Celso Cunha, presidente de la Asociación Brasileña para el Desarrollo de Actividades Nucleares (Abdan), en Brasil hay empresas que están dispuestas a invertir tanto en la producción de radiofármacos como en el RMB. “La iniciativa privada podría complementar la producción del Ipen y resolver la crisis de abastecimiento de los radiofármacos en el país”, dice. “Pero esto solo se hará realidad si pueden competir en igualdad de condiciones”. Según Cunha, los precios que maneja el instituto no reflejan el impacto de la fluctuación cambiaria en los costos de importación de los insumos, lo que se traduce en un subsidio al consumidor. Además, la producción del Ipen está exenta de impuestos. “No hay manera de que una empresa privada pueda competir con los subsidios”, afirma.

Los subsidios actuales son ventajosos para los usuarios del sistema de salud pública y privada que necesitan tratamiento con radiofármacos, pero le generan un costo a las arcas del Tesoro que lo pagan todos los contribuyentes. Si se rompe el monopolio estatal, una de las consecuencias posibles es que aumente el precio del producto y los tratamientos se encarezcan.

Para el superintendente del Ipen, Wilson Aparecido Calvo, la presencia del estado en la fabricación de radioisótopos y radiofármacos es esencial para la ampliación de los servicios que se les prestan a los pacientes que dependen del Sistema Único de Salud (SUS) y para la democratización de la medicina nuclear en el país. Un modelo inspirador, según él, es el de Argentina, donde el monopolio se ha roto parcialmente. “La Comisión Nacional de Energía Atómica [Cnea] de Argentina produce radioisótopos a partir de reactores propios y se encarga de procesar los radiofármacos. En tanto, la venta de los productos la lleva a cabo desde hace un tiempo Dioxitec, una empresa fundada por antiguos empleados de la Cnea. Antes, la comercialización estaba a cargo de la propia Cnea”, comenta Calvo.

“Ese es el modelo que proponemos para Brasil. Lo importante es que los recursos provenientes de la venta de los radiofármacos y radioisótopos retornen a las instituciones que los producen”, dice Calvo, quien añade que Sudáfrica y Australia también tienen sistemas híbridos, en los cuales la fabricación de los productos es responsabilidad del Estado y su comercialización queda a cargo de la iniciativa privada. En tanto, Chile, según el superintendente del Ipen, adoptó un modelo que no dio resultado. “Allí, hubo una ruptura total del monopolio. La política adoptada por la Comisión Chilena de Energía Nuclear fue la privatización de los radiofármacos, lo que ha dejado en una situación muy vulnerable a la población”.

El final del monopolio, que algunos expertos apuntan como la solución al problema, genera recelo en el Ipen. “Puede ser la excusa perfecta para que el gobierno reduzca aún más los recursos para la producción de radiofármacos y abandone definitivamente el proyecto del RMB”, dice el ingeniero químico Marcelo Linardi, exdirector de Investigación y Desarrollo del instituto y autor del libro intitulado O Ipen e a saúde [El Ipen y la salud].

Para Linardi, también podrían quedar comprometidas definitivamente las investigaciones de nuevos productos inéditos en Brasil y en el mundo, como el desarrollo financiado por la FAPESP de un nuevo radiofármaco específico para el diagnóstico del cáncer de mama del tipo HER-2 positivo, uno de los más agresivos. “Hoy en día, el método disponible para el diagnóstico de este tipo de cáncer es la biopsia seguida de la inmunohistoquímica, que no son un 100 % concluyentes. Esto se traduce a menudo en tratamientos inadecuados. Nuestro proyecto se basa en el desarrollo de un radiofármaco capaz de detectar el marcador HER-2 en la etapa metastásica de la enfermedad para seguir su evolución y auxiliar en la elección de la mejor terapia para cada caso”, dice Emerson Bernardes, gerente del Centro de Radiofarmacia del Ipen.

El principal esfuerzo actual de innovación en el Ipen resulta de una colaboración con la FAPESP, a través del Plan de Desarrollo Institucional en Investigación (PDIP), una iniciativa de la Fundación con miras a la modernización de los institutos estaduales de investigación. Se está adecuando la infraestructura de laboratorio para el desarrollo de nuevos radiofármacos, recurriendo incluso a técnicas de nanotecnología. El Ipen será el tercer centro mundial en contar con un microscopio de resolución subnanométrica láser, conocido por sus siglas en inglés NSOM (Near-field Scanning Optical Microscopy). Este instrumento, que no es invasivo, permite escanear el interior de una molécula, observar cambios ultraestructurales y estudiar muestras biológicas.

“La nanotecnología representa el futuro de la innovación en radiofármacos”, dice Linardi, responsable del desarrollo del proyecto. La instalación del NSOM está prevista para el mes de diciembre y el instrumento estaría operativo para mediados de 2022. Entre las investigaciones en desarrollo en el Ipen está la de radioisótopos inéditos a nivel mundial, que utiliza nanopartículas de oro y paladio en la braquiterapia, un procedimiento que emplea una alta concentración de radiación directamente sobre el tumor, sin afectar a las células sanas, reduciendo los efectos colaterales en la terapia contra el cáncer.

Diferentes tipos de sustancias
Los radiofármacos se agrupan de acuerdo con el tiempo de su decaimiento radiactivo

Los radiofármacos se clasifican en dos grupos distintos según el tiempo que demoran sus átomos en disminuir sus emisiones radiactivas. Uno de los grupos está integrado por los radiofármacos con una vida media igual o inferior a dos horas. En ese lapso, el producto no pierde vida útil, pero registra un decaimiento radiactivo a la mitad de su carga cada dos horas, lo que exige calibrar la producción y el uso para sacar el mejor provecho posible dadas sus características.

Dentro de este grupo están incluidos los radiofármacos que se utilizan en la tomografía por emisión de positrones, conocida por las siglas PET, que se usa a nivel diagnóstico para evaluar la estructura de órganos tales como los pulmones, el hígado y el cerebro, además de los huesos. Estas sustancias representan el 15 % de la demanda de la medicina nuclear. Su producción privada se encuentra liberada en el país desde 2006, para permitir una mayor proximidad física entre los laboratorios y los centros médicos que los utilizan. La crisis reciente no ha afectado el abastecimiento de estos productos.

Según la Sociedad Brasileña de Medicina Nuclear (SBMN), son unas 450 las clínicas y hospitales que brindan servicios de medicina nuclear en el país, y se concentran en los grandes centros urbanos, sobre todo en el sudeste del país. Los insumos para los PET son suministrados por tres o cuatro proveedores principales, la mayoría con filiales regionales, pero también hay otras empresas pequeñas en el mercado. Ni la SBMN ni la Asociación Brasileña para el Desarrollo de Actividades Nucleares (Abdan) saben con certeza cuántas compañías operan en este segmento, en el cual el dominio tecnológico de las sustancias ya está consolidado, sin innovaciones de fuste.

El otro grupo de radiofármacos está integrado por los productos cuya vida media es superior a dos horas. Estos productos son monopolizados por el gobierno federal, se producen exclusivamente en el Ipen y se han visto afectados por las dificultades presupuestarias que afronta ese organismo. Son 37 radiofármacos, cada uno con una vida media con características propias. El tecnecio-99m, por ejemplo, presenta decaimiento radiactivo cada seis horas.

Según el médico radiólogo George Coura Filho, presidente de la SBMN, la falta de suministro de los radiofármacos tiene un impacto directo en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con potencial de generarles efectos irreversibles. Sin contar el mayor gasto que esto implica para el sistema de salud.

Una gammagrafía o centellograma de perfusión miocárdica, cita como ejemplo Coura Filho, es un examen capaz de estratificar con precisión los riesgos de insuficiencia coronaria y ayudar a indicar el mejor tratamiento que ha de seguirse, ya sea con medicamentos, un procedimiento de cateterismo o una cirugía cardíaca. “Un diagnóstico impreciso por falta de recursos para llevar a cabo el procedimiento adecuado puede llevar al paciente a una conducta equivocada, generando un daño mayor que el costo del estudio que no realizado”, reflexiona.

Proyectos
1. Capacitación científica, tecnológica y en infraestructura en radiofármacos, radiaciones y emprendimientos al servicio de la salud, PDIP (nº 17/50332-0); Modalidad Programa de Modernización de los Institutos Estaduales de Investigación; Investigador responsable Marcelo Linardi (Ipen); Inversión R$ 13.223.638,80
2. Homologación del uso de un aptámero de ADN específico para HER2 como radiofármaco para obtener imágenes de tumores (nº 18/18112-3); Modalidad Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas (Pipe); Investigadora responsable Sofia Nascimento dos Santos; Inversión R$ 928.409,54

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