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Ciencia

Redes cruzadas

El estrés produce efectos inesperados sobre las conexiones entre los sistemas nervioso, inmune y endócrino

João Palermo-Neto, un veterano investigador de 59 años, se muestra sorprendido ante los resultados de un inusitado experimento que se publicará este mes en la revista especializada Neuroimmunomodulation: “Creí que no fuese a pasar nada”. En uno de los laboratorios de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la Universidad de São Paulo (USP), donde Palermo es docente y coordinador de un grupo de investigación, ratones sanos convivieron con animales portadores del tumor de Erlich, que les deja la panza enorme y puede ocasionar la muerte en menos de dos semanas. Algunos días después de haber sido dispuestos en yuntas, los ratones sanos empezaron a comportarse como sus semejantes enfermos: se aquietaron en un rincón de la jaula, exploraban menos el terreno en derredor suyo y se alimentaban menos que lo habitual. Asimismo, sus defensas orgánicas -analizadas mediante el registro de la cantidad de células de defensa o glóbulos blancos existentes en la sangre- bajaron.

En una segunda etapa, los investigadores inyectaron células del tumor en los ratones sanos, y el cuadro patológico se desarrolló más rápidamente en los animales que habían acompañado a los enfermos que en aquéllos que habían convivido con compañeros sanos. “Nunca había visto nada que sugiriera que el hecho de estar juntos pudiera alterar los parámetros de inmunidad”, comenta Palermo, cuyo equipo trabajará intensamente durante los próximos meses para descubrir si fue a través del contacto, del olor o de algún estímulo químico que los ratones sanos se dieron cuenta de que sus congéneres estaban enfermos.

Este mismo grupo de investigación había observado anteriormente en ratas preñadas sometidas a una situación de estrés -shocks eléctricos de baja intensidad aplicados en las patas- una elevación de la ansiedad, que se reflejó en un sensibilidad mayor al tumor de Erlich en comparación con un grupo de animalesque no había sido expuesto al mismo estímulo. Asimismo, hubo una reducción de la actividad de un tipo de células del sistema inmune: los macrófagos, que dejaron de engolfar y destruir microorganismos invasores con la intensidad habitual -esa tarea, llamada fagocitosis, es esencial para generar la acción de otras células de defensa. En el marco de un estudio publicado en 2003, el grupo de la USP registró una reducción de la fagocitosis también como consecuencia del uso prolongado de diazepam, un fármaco bastante usado en medicamentos contra la ansiedad.

Como consecuencia de ello, el organismo puede se volverse más susceptible a infecciones generadas por virus y bacterias, lo que de ya por sí sugiere redoblar los cuidados con el uso de tales medicaciones.Poco a poco, estos estudios van mostrando cómo el estrés físico o emocional afecta al organismo, explicando con creciente riqueza de detalles por qué las heridas de herpes, por ejemplo, estallan tras un semestre de mucha preocupación o por qué surge una gripe o una crisis de alergia después de una prueba difícil que exigió meses de estudio. Tales situaciones constituyen un reflejo de las intrincadas conexiones entre tres sistemas del organismo: el nervioso, el inmune y el endócrino. El primero, formado básicamente por miles de millones de células nerviosas (las neuronas) y por las moléculas que transmiten las informaciones (neurotransmisores), controla las reacciones inconscientes o conscientes -desde los latidos cardíacos hasta la elección de la ropa a la mañana.

El sistema inmune, constituido principalmente por los glóbulos blancos de la sangre, es el encargado de defender al organismo, combatiendo virus, bacterias, protozoarios, hongos, vermes y toxinas extrañas, al margen de eliminar células viejas o enfermas. El sistema endócrino, por último, está formado por alrededor de una decena de glándulas que producen alrededor de 40 hormonas que regulan el tránsito de azúcar y de grasas a través del organismo o hacen que la voz de los varones se vuelva más grave en la pubertad. Actuando conjuntamente, estos tres sistemas forman la tríada que gobierna el organismo. “Ya no se debe estudiar más uno de ellos sin analizar los otros dos, pues los tres se interrelacionan durante todas las horas de día”, observa Wilson Savino, de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) del Río de Janeiro.

El mal de Chagas y el Sida
En el marco de un estudio publicado en septiembre de 2003 en el European Journal of Immunology, Savino y su equipo demostraron que el Trypanosoma cruzi, el protozoo causante de la enfermedad de Chagas, afecta a una de las bisagras que articulan los tres sistemas: el timo, una glándula del tamaño de una arveja ubicada en el pecho, entre los pulmones, detrás del hueso esternón, y que es considerado la llave maestra del sistema inmune. En el timo se forma un tipo de glóbulo blanco esencial en el combate contra virus y bacterias: los llamados linfocitos T. Al salir de esta glándula, los linfocitos se dirigen hacia el bazo y los ganglios, en los cuales terminan de madurar- y recién en ese momento se encuentran aptos para combatir a los microorganismos invasores.

De acuerdo con el trabajo llevado a cabo en la Fiocruz, el T. cruzi hace que algunos linfocitos T sean liberados estando aún inmaduros -y, por lo tanto, aún no preparados para desempeñar su función como es debido. Asimismo, este parásito que infecta a 16 millones de personas en Latinoamérica, de las cuales 6 millones están en Brasil, intensifica la producción de moléculas que se acumulan en el timo y dificultan su funcionamiento. Después deverificar hace algunos años que el timo se atrofia a medida que la enfermedad de Chagas evoluciona, el equipo de Savino demostró que la infección causada por el T. cruzi también provoca alteraciones en el hipotálamo y en la hipófisis, dos regiones del cerebro que actúan conjuntamente con las glándulas suprarrenales y controlan la respuesta del sistema inmunológico en situaciones de estrés agudo o crónico (lea en el recuadro). “Es posible que algo similar ocurra en otras enfermedades infecciosas agudas, en las cuales también se registra una atrofia del timo”, dice Savino. “En la rabia, por ejemplo, se han detectado anomalías en el llamado eje hipotalámico-hipofisiario.”

Y ahora es posible aprovechar el conocimiento relativo a las conexiones existentes entre los tres sistemas con beneficios para la salud humana. En un estudio que ha sido aceptado para su publicación en Neuroimmunomodulation, Savino muestra los fundamentos científicos para el uso de la hormona del crecimiento humano (hGH, sigla en inglés) como medicamento auxiliar en el tratamiento de enfermedades que minan el sistema inmunológico, como es el caso del Sida. En ratones transgénicos, que producen esa hormona en cantidades superiores a lo normal, la hGH adelantó la salida de los linfocitos del timo, sobre el cual actúa directamente, además de favorecer la migración hacia el bazo y los linfonódulos (reservorios de células del sistema de defensa) y su liberación en la sangre. “En animales”, comenta Savino, “no hemos observado efectos colaterales.”

Y si en el caso del Sida se abre de este modo una nueva perspectiva de tratamiento, los resultados a los que arribó el equipo de Thereza Quírico-Santos, de la Universidad Federal Fluminense (UFF), y de Soniza Leon, de la Universidad Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), están ayudando desde hace tres años a orientar las estrategias para el tratamiento de otro problema vinculado al sistema inmune: la esclerosis múltiple. Se trata de una enfermedad neurológica inflamatoria crónica del sistema nervioso que surge cuando -no se sabe aúnn precisamente por qué- los linfocitos T resuelven atacar la mielina, la sustancia que recubre las fibras nerviosas del cerebro, la médula espinal y los nervios ópticos, originando un cuadro de incapacidad progresiva de la vista, de los movimientos y de ciertas funciones orgánicas, que ocasionan incontinencia urinaria, por ejemplo.

Los investigadores ha mejorado el tratamiento mediante la aplicación de dos análisis realizados en laboratorio: el perfil genético, indicador de la suceptibilidad de cada persona a la enfermedad, y la llamada reactividad inmunológica, que indica qué tramos de la mielina son capaces de activar a los linfocitos T contra el sistema nervioso. Estos dos análisis indican si es mejor administrar antiinflamatorios o inmunomoduladores, las dos opciones terapéuticas hoy en días disponibles para controlar la enfermedad. Al final del año, el grupo finalizó un estudio que mostraba que una molécula de comunicación del sistema inmune -una citocina- favorece el desplazamiento de células inflamatorias hacia el sistema nervioso. “Este trabajo hace patente que el proceso inflamatorio que destruye la mielina es continuo, incluso en pacientes que no sufren brotes súbitos”, explica Thereza.

Y es una fuerte señal indicadora también de que conviene tratar la enfermedad no solamente en los casos de brotes, sino incluso cuando no existen signos del lento avance de la corrosión de las fibras nerviosas.En un estudio recientemente concluido, Luiz Carlos de Sá-Rocha, de la USP, halló reacciones diferentes en un mismo grupo de ratones en relación directa con la jerarquía: estaban los dominantes, aquéllos que lideran el grupo, se alimentan primero y tienen acceso a la hembras antes que otros machos; y los sumisos, que viven a la sombra de los dominantes. Los investigadores aplicaron en el abdomen de cada uno de éstos un tipo de azúcar -un lipopolisacárido- que provoca reacciones similares a las de una bacteria. Y curiosamente, los dominantes mostraron ser más sensibles -pararon de comer y se quedaron quietos, postrados en un rincón de la jaula-, mientras que los sumisos se mostraron más resistentes y se mantuvieron a la defensiva con relación a los líderes del grupo. “Quizás losratones del grupo de los sumisos, como deben hacer más esfuerzo para sobrevivir, se vuelven más resistentes”, conjetura Sá-Rocha.

Acompañantes sensibles
Los resultados obtenidos hasta ahora sugieren que puede existir también una motivación para reaccionar, como si los animales se dejaran o no ganar por la enfermedad. Un intento de aplicar estos resultados científicos al universo humano, se podría decir que sería una forma de entender por qué las madres logran contener los síntomas de su propia gripe si el hijo está con una gripe fuerte, o por qué los acompañantes de enfermos también tienden a caer enfermos. Cláudia Fernandes Laham, de la División de Psicología del Hospital de Clínicas (HC) de la USP, concluyó el año pasado un estudio llevado a cabo con 50 acompañantes de enfermos -o cuidadores- atendidos por el Núcleo de Asistencia Domiciliaria Interdisciplinaria (Nadi), un programa integrado por especialistas que visitan a los enfermos en sus casas. Con una edad promedio de 58 años, los cuidadores eran generalmente hijos (un 36%) o cónyuges (un 30%) de las personas enfermas. Más de la mitad de éstos (el 62%) también presentabanproblemas de salud, tales como dolores musculares, hipertensión o depresión. “Durante la visitas a las residencias de los pacientes, no siempre es fácil distinguir quién es el enfermo y quién el que lo cuida”, informa Cláudia. “A veces el enfermo está mejor de salud que el que lo cuida.”

De acuerdo con su estudio, el cuidado de una persona enferma implica pérdida de libertad, soledad, cansancio y atención permanente. “Cualquier persona, al convivir con el dolor de otra, puede creer que para mantener la relación de amor con ésta es necesario también sufrir”, comenta el psicólogo Niraldo de Oliveira Santos, de la División de Psicología del HC de la USP. Cuando el enfermo es alguien cercano -el padre, la madre o el hijo-, es aún mayor el riesgo de que surjan en los acompañantes síntomas similares o incluso idénticos, debido a la existencia de lazos afectivos más fuertes. “La identificación con el sufrimiento ajeno es una forma de alejar el sentimiento de culpa por estar sano y de evitar las pérdidas reales o simbólicas”, dice Niraldo. Pero, tal como Cláudia verificó en su trabajo, la convivencia con personas enfermas también aporta algunas ganancias, como la oportunidad de cuidar a otra persona o de sentirse productivo con una ocupación.

El poder de la tríada
Una situación de estrés agudo -un escape repentino de gas en la cocina o el inminente salto de un paracaídas por primera vez- dispara dos mecanismos del sistema nervioso: uno de respuesta inmediata y otro de acción más lenta. Milisegundos después del susto, una red de fibras nerviosas hace que las glándulas suprarrenales, situadas arriba de los riñones, produzcan las hormonas adrenalina y noradrenalina. Como resultado de ello, el corazón comienza a latir más rápido, las pupilas se dilatan y la sangre irriga a los músculos más intensamente -y el cuerpo, a su vez, moviliza las energías para la reacción de lucha o de fuga.

Simultáneamente, el hipotálamo recibe la información de que algo fuera de lo común está sucediendo y libera una hormona llamada factor liberador de corticotrofina (CRF), que se dirige a la hipófisis, también ubicada en la base del cerebro. Una vez accionada, la hipófisis secreta la hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Cuando la ACTH ingresa en el torrente sanguíneo, llega a las suprarrenales e induce la liberación de otra hormona, el cortisol, cuya entrada en el torrente sanguíneo transcurre entre dos y cuatro horas después del susto.

Bajo la acción del cortisol, se altera el perfil del sistema inmunológico: la llamada respuesta celular, efectivizada principalmente mediante la acción de los macrófagos y de glóbulos blancos llamados neutrófilos, cede su lugar a la respuesta humoral, basada en la producción de anticuerpos liberados por las células. En medio a ese cambio de guardia, el organismo puede quedar más vulnerable a bacterias tales como la de la tuberculosis, cuya eliminación depende esencialmente de la respuesta celular.

El problema mayor es con el estrés continuo, que moviliza esas hormonas con regularidad, y deja así las puertas abiertas durante más tiempo. Concentraciones permanentemente elevadas de esas hormonas ayudan a explicar el hecho de que exista un riesgo un 60% mayor de que una persona anciana muera luego de la pérdida del compañero con el que vivió durante casi una eternidad. Desde el prisma de la neuroinmunología, morir de un disgusto no es tan solo una figura de lenguaje, sino más bien una situación bioquímicamente explicable.

“O el organismo se adapta o surgen problemas”, afirma Sá-Rocha. Según el investigador, se tiende a que las situaciones que un día parecieron intolerables dejen de perturbar el equilibrio del cuerpo. “Los niveles más altos de adrenalina de quienes trabajan en la Bolsa de Valores”, ejemplifica, “pueden no ocasionar más problemas para los que ya están acostumbrados y, con el tiempo, pueden incluso caer ante el mismo estímulo estresor.”

Los proyectos
Neuroinmunomodulación
Modalidad
Proyecto Temático
Coordinador
João Palermo-Neto – FMVZ/ USP
Inversión
R$ 716.213,73 (FAPESP)
Inmunorreactividad en la Esclerosis Múltiple
Coordinadora
Thereza Quírico-Santos – UFF
Inversión
R$ 15.000 (CNPq) y R$ 6.000 (Capes)

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