SERGIO SCHENKMAN/UNIFESPDetalle del núcleo del Trypanosoma cruzi: genes esenciales a la reproducción se concentran en el área en rosa SERGIO SCHENKMAN/UNIFESP
Acostumbrados a ser mal recibidos durante millones de años, los parásitos de la familia del Trypanosoma cruzi, causante de la enfermedad de Chagas, desarrollaron mecanismos propios de funcionamiento que les permiten huir de las defensas de los organismos que invaden y reproducirse con rapidez. Al momento de dividirse y originar otra célula idéntica, estos protozoos no siguen la estrategia de otros organismos formados por células con núcleo. En la etapa inicial de producción de proteínas, en vez de decodificar un gen por vez, los parásitos de la familia del Trypanosoma cruzi leen todos los genes de una sola vez. En ese momento, la larga molécula espiralada de ADN, que contiene los genes, se desparrama por la periferia del núcleo del parásito. Recién después de que esa copia simultánea de los genes está terminada el mensaje de cada gen se separa y comienza la producción de proteínas que formarán sus descendientes.
Biólogos de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) identificaron la región del núcleo donde se concentran centenas de copias de un único gen, el SL (spliced leader o secuencia líder), esencial para organizar ese aparente desorden. El mismo marcará, en cada uno de los otros genes ya copiados, el punto a partir del cual ha de comenzar la producción de las proteínas. Los genes SL se acumulan en una región bien central del núcleo de la célula: la fábrica de transcripción del gen SL. Este descubrimiento puede crear alternativas en la búsqueda de compuestos más eficientes para este protozoo que infecta a alrededor de 18 millones de personas en Latinoamérica. “Si logramos evitar que esa fábrica de transcripción se forme, quizá podamos impedir que estos parásitos se reproduzcan”, dice el biólogo Sergio Schenkman, coordinador del grupo que develó las peculiaridades de esta familia de protozoarios, que incluye el Trypanosoma brucei, causante de la enfermedad del sueño, y representantes del género Leishmania, que provoca la leishmaniasis.
El mecanismo especial de reproducción es muy diferente del funcionamiento clásico de una célula – ya sea la de un ser humano o de una esponja. En cierta forma, una célula normalmente parece una gran ciudad. Pero sucede que en vez de coches y gente transitando por las calles, hay millones de estructuras que cargan o interpretan los genes – al margen de moléculas de proteínas, azúcares y grasas -, siendo trasportadas todo el tiempo hacia fuera o hacia dentro del núcleo, a su vez rodeado por un espacio superpoblado: el citoplasma. El núcleo equivale a la municipalidad, que coordina las actividades ejecutadas permanentemente en la célula. De allí es que salen los comandos que indican si es hora de aumentar los stocks de proteínas y prepararse para la reproducción o si es tiempo de descansar y economizar energía.
Almacenados dentro del núcleo, los genes integran la larguísima molécula en forma de escalera caracol o de espiral: el ácido desoxirribonucleico o ADN. Los genes guardan los comandos celulares como si fueran libros de leyes archivados en la municipalidad. Como están escritos en un lenguaje muy específico, estos comandos son copiados e interpretados antes de seguir adelante, para ser ejecutados en el citoplasma. En este proceso de copia e interpretación, denominado transcripción, cada tramo de ADN correspondiente a un gen es leído por enzimas y transformado en una molécula de material genético menos compleja, el ácido ribonucleico o ARN. Entre las casi diez formas de ARN descubiertas, una en especial – el ARN mensajero – atraviesa la membrana que envuelven al núcleo y lleva una copia simplificada de esta información a los ribosomas, las unidades productoras de proteínas distribuidas por el citoplasma. Es así en la mayor parte de los seres vivos, excepto en los protozoos de la familia Trypanosomatidae.
Parece que hasta ahora sólo estos protozoos cuentan con la fábrica transcriptora de genes SL, descrita por el equipo de la Unifesp en Eukaryotic Cell. Esta región del núcleo es rica en ARN polimerasa II, una enzima capaz de leer e interpretar la información contenida en el gen SL. Estas enzimas generan una molécula de ARN creado a partir del gen SL, el SL-ARN, que se adherirá a una de las extremidades de las copias de los otros 22.500 genes del Trypanosoma cruzi, indicándole que ya puede iniciarse la producción de proteínas en el citoplasma.
Transformación intensa – Schenkman y su alumno de doctorado Fernando de Macedo Dossin demostraron también que se erige esa fábrica cada vez que el parásito se va a reproducir. En esta fase su núcleo se presenta como una esfera casi perfecta. Bien cerca del centro de esa esfera, la fábrica de transcripción del gen SL asume la conformación de un pequeño globo y funciona a todo vapor. Al final del período reproductivo, el protozoo pasa por una intensa transformación en tan sólo tres días, y su núcleo se ensancha. En ese período el parásito no se reproduce más, pero se encuentra listo para infectar a los mamíferos, y su fábrica de transcripción queda menos activa, con sus componentes dispersos por el núcleo. Liberado por la materia fecal de la vinchuca, el Trypanosoma llega al torrente sanguíneo, penetra en las células humanas y retorna a su forma reproductiva.
Al igual personas que se unen en un trabajo comunitario o colectivo, la fábrica de transcripción se recompone en el centro del núcleo y alrededor de 200 copias del gen SL se agrupan en una área rica en enzimas ARN polimerasa II. Para el parásito, es más eficiente construir esa fábrica durante los períodos en que es necesario producir mucho y desactivarla cuando el consumo disminuye. No se sabe a ciencia cierto por qué sucede esto en el núcleo de esa familia de protozoos, pero existen algunas hipótesis. Dossin cree que la concentración de ARN polimerasa II en una región específica vuelve más eficiente la transcripción.
En un estudio anterior, publicado en 2002 en Eukaryotic Cell, Schenkman y Maria Carolina Elias habían observado otro tipo de cambio en la estructura nuclear del Trypanosoma cruzi. Cuando el parásito asume su forma reproductiva e inicia la transcripción del gen SL, los restantes genes migran hacia la periferia del núcleo, donde son copiados. Recién al final del período reproductivo, los genes vuelven a distribuirse por el núcleo. Para Schenkman, ese quizá sea el mecanismo por el cual se regula la actividad de los genes del parásito.
Durante las últimas décadas, microscopios más potentes – y capaces incluso de producir imágenes tridimensionales del el interior de células vivas – les han permitido a los biólogos constatar que el núcleo de las células es tan complejo que dejaría atónito el botánico escocés Robert Brown, que describió esa estructura celular por primera vez en 1831.
Aparentemente existen regiones bien definidas del núcleo de las células que, a semejanza de los barrios obreros, agrupan fábricas de ARN a las cuales se dirigen los genes al momento de la transcripción. Otras regiones, a su vez, parecen servir de depósito para diversos compuestos que se desplazan hasta los genes en el momento de la duplicación celular. El tránsito de moléculas de ADN, ARN y proteínas en el interior del núcleo es muy elevado, a punto tal de que los biólogos y bioquímicos lo comparan al movimiento – aparentemente caótico – de la gente y los vagones de trenes en los horarios de mayor movimiento de una estación del metro. Sin embargo, un análisis detallado revela que estos movimientos son tan precisos como los del mecanismo de un reloj suizo.
El Proyecto
Organización nuclear y control de la expresión génica
Modalidad
Proyecto Temático
Coordinador
Sergio Schenkman – Unifesp
Inversón
R$ 818.071,51 (FAPESP)
R$ 482.518,54 (FAPESP)
