Aline Van LangendonckCada mes, durante la menstruación, las mujeres eliminan la capa de células que recubre el interior del útero. Se trata de un fenómeno natural que forma parte del ciclo reproductivo y se repite a lo largo de toda la etapa fértil de sus vidas. Si no se implanta un embrión y la mujer no queda embarazada, las fluctuaciones hormonales hacen que el endometrio, la membrana que recubre el interior del útero, se rompa y se elimine por vía vaginal con algo de sangrado. Sin embargo, en ocasiones, parte del material que debería expulsarse del cuerpo migra a través de las trompas uterinas y llega a la cavidad abdominal. Al quedar alojados donde no deberían estar, estos fragmentos generan una enfermedad inflamatoria crónica, dolorosa y a menudo incapacitante que afecta a entre un 10 % y un 15 % de las mujeres y los varones trans (que nacen con sexo biológico femenino pero se identifican con el género masculino). Esta enfermedad es la endometriosis, cuya evolución está empezando a comprenderse mejor merced a un estudio publicado en noviembre en la revista Science Translational Medicine.
En dicho trabajo, los equipos liderados por el farmacéutico Waldiceu Verri Junior, de la Universidad Estadual de Londrina (UEL), y el biólogo molecular Michael Rogers, de la Escuela de Medicina de Harvard, en Estados Unidos, llevaron a cabo una serie de experimentos con muestras de endometriosis humana, células endometriales cultivadas en laboratorio y ratones portadores de una enfermedad que simula la dolencia humana. Tras años de investigaciones, arribaron a la conclusión de que la endometriosis se instala, evoluciona y causa dolores como consecuencia de una interacción compleja de retroalimentación entre las células de las lesiones, el sistema nervioso y el sistema inmunológico.
Al activarse por los compuestos que liberan las células endometriales situadas fuera del útero, las neuronas receptoras de la sensación de dolor liberan comunicadores químicos que estimulan a los macrófagos, las células de defensa capaces de fagocitar y digerir residuos y células muertas o ajenas al organismo, como las de tumores, parásitos o endometriales fuera de lugar. En condiciones normales, los macrófagos migrarían hasta las células que se encuentran donde no deberían y las eliminarían, ayudando a solucionar el problema. Empero, en la endometriosis, la liberación de comunicadores químicos por las neuronas del dolor induce la pérdida de esta capacidad de limpieza en los macrófagos. En lugar de librar al organismo de las células endometriales que se encuentran en el sitio equivocado, los macrófagos acaban fomentando su proliferación. El resultado de ello parece ser un círculo vicioso en el que una lesión mayor sigue estimulando la respuesta neuronal, que, a su vez, moviliza más macrófagos debilitados.
“En este estudio constatamos que las células que deberían combatir el problema son precisamente las que contribuyen a perpetuarlo”, explica el farmacéutico brasileño Victor Fattori, autor principal del artículo y experto en los mecanismos moleculares del dolor y la inflamación. No obstante, el trabajo aporta una buena noticia. “Existen medicamentos aprobados para su uso en humanos que, al menos en las pruebas con animales, contribuyeron para reducir el tamaño de las lesiones y el dolor en la endometriosis”, dice el investigador, quien es miembro del equipo de Rogers y desarrolló el modelo de endometriosis en ratones que se utilizó en las investigaciones que el grupo llevó a cabo.
Junto al biólogo brasileño Tiago Zaninelli, quien realiza una pasantía posdoctoral en la Universidad Washington en Saint Louis, y la biomédica Fernanda Soares Rasquel-Oliveira, actual pasante de posdoctorado con Verri, Fattori realizó la mayor parte de los experimentos descritos en el artículo.
El primer paso consistió en verificar si la composición de las lesiones de la endometriosis en las mujeres era la misma que las generadas en el modelo animal. Se sabía que los fragmentos del endometrio que se instalan fuera del útero constituyen una especie de microcosmos del revestimiento uterino, cuyo funcionamiento es prácticamente autónomo. Allí hay células de sostén y productoras de hormonas, nutridas por vasos sanguíneos, que se comunican con el resto del organismo a través de los nervios. Sin embargo, no estaba claro cuál era el tipo de neuronas responsables de la inervación.
Mediante la comparación de las muestras de lesiones donadas por ocho mujeres con endometriosis con las lesiones de los roedores, Fattori y sus colaboradores descubrieron que ambas son inervadas por neuronas sensoriales (encargadas de transmitir la sensación de dolor al cerebro) de un tipo específico: neuronas productoras de CGRP, un péptido (fragmento de proteína) que actúa como comunicador químico entre las células.
En las pruebas con ratones y con células cultivadas en laboratorio, los investigadores constataron que dos compuestos liberados por la lesión ‒el factor de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento placentario (VEGF y PIGF, respectivamente, por sus siglas en inglés)‒ activaban a estas neuronas, que pasaban a sintetizar CGRP y en simultáneo enviaban al cerebro la información de dolor. Esta acción se confirmó cuando Fattori y sus colegas generaron ratones alterados genéticamente para no liberar CGRP: estos animales presentaban lesiones menores y menos síntomas de dolor que los del grupo de control, que producían el péptido.
En otros experimentos, los investigadores comprobaron que el péptido CGRP reclutaba macrófagos en el lugar de la lesión. Sin embargo, el CGRP alteraba el funcionamiento de estos macrófagos que, en vez de eliminar residuos celulares o las propias células endometriales, las ayudaban a multiplicarse. Los experimentos in vitro revelaron que los macrófagos cultivados con el péptido perdían la capacidad de eliminar células muertas y sus restos. Al mismo tiempo, las células endometriales cultivadas junto a estos macrófagos se reprodujeron en un grado mayor. Los macrófagos recuperaban su capacidad de realizar eferocitosis cuando eran tratados con un fármaco que se utiliza contra la migraña, que inhibe la acción del CGRP. El tratamiento también impidió que estimularan la proliferación de las células de la endometriosis.
“El estudio demuestra que el CGRP cumple un doble papel importante en la endometriosis. Estimula tanto el dolor como el crecimiento de las lesiones”, comenta el farmacólogo Thiago Mattar Cunha, de la Universidad de São Paulo (USP) en Ribeirão Preto, quien no participó en la investigación. Experto en dolor crónico, Mattar Cunha recuerda que, durante mucho tiempo, se creyó que solamente el sistema inmunológico regulaba al sistema nervioso. “Hoy en día sabemos que las neuronas, las células del sistema nervioso, pueden liberar factores que alteran las características de las células inmunitarias”, comenta.
Un estudio publicado en 2023 en la revista Nature Genetics por investigadores de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido, indicaba que las personas con endometriosis compartían ciertas características genéticas con quienes padecían jaquecas, una afección en la que el péptido CGRP también desempeña un rol importante. Fattori decidió entonces probar si los medicamentos que bloqueaban la acción del CGRP podían morigerar la gravedad de la endometriosis.
Para llevar a cabo los experimentos seleccionó dos anticuerpos monoclonales que neutralizaban el CGRP ‒fremanezumab y galcanezumab‒ y dos compuestos bloqueadores del receptor al que se el CGRP se une en la superficie de las células de defensa, rimegepant y ubrogepant, que se comercializan bajo el nombre de Nurtec y Ubrelvy, respectivamente. Los cuatro medicamentos se utilizan para el tratamiento de la migraña y se probaron individualmente en ratones con una enfermedad que simula la endometriosis humana.
Tiago Zaninelli / UELImagen obtenida por microscopía que muestra a los macrófagos (en rojo) cerca de una neurona productora de CGRP (en verde) en una lesión causada por endometriosis en ratonesTiago Zaninelli / UEL
Los roedores tratados con estos fármacos presentaban lesiones hasta un 50 % más leves que los que recibieron una solución inerte (placebo), aunque no se observaron diferencias en cuanto al número de lesiones. Los animales del primer grupo también mostraron menos signos de dolor ‒se lamían menos el abdomen y se contorsionaban menos‒ que los del grupo de control. “Todos estos medicamentos han sido aprobados en Estados Unidos para el tratamiento de la jaqueca en humanos, lo que facilita también su testeo contra la endometriosis”, recuerda Fattori.
“El mecanismo propuesto para controlar el dolor y reducir las lesiones es interesante e importante porque es distinto a aquellos a las que se apunta mediante los tratamientos disponibles hoy en día”, dice la ginecóloga Cristina Benetti Pinto, de la Universidad de Campinas (Unicamp), quien estudia las terapias contra la endometriosis y su impacto sobre la calidad de vida de sus pacientes. “La endometriosis es una enfermedad crónica que debe estudiarse más y que demanda alternativas terapéuticas”, afirma.
Los tratamientos actuales consisten en controlar el dolor, mediante el uso de analgésicos y antiinflamatorios, y en controlar el tamaño de las lesiones con compuestos que reducen la acción de los estrógenos. Estas hormonas, producidas por los ovarios, estimulan el crecimiento y la maduración del endometrio a lo largo del ciclo reproductivo, preparando al útero para la gestación, a la vez que provocan el crecimiento de las lesiones: los resultados presentados ahora sugieren que los estrógenos y el CGRP pueden actuar en conjunto, favoreciendo la progresión de las lesiones. En algunos casos, como cuando la endometriosis se instala en la superficie de ciertos órganos, puede ser necesario recurrir a una cirugía para eliminar las lesiones, lo que no siempre garantiza que no vuelvan a aparecer.
La endometriosis, descrita por primera vez en revistas médicas en 1860 por el patólogo austriaco Carl von Rokitansky (1804-1878), parece recibir menos atención de la que debería. En un análisis publicado en 2022 en la revista Frontiers in Global Women’s Health, investigadoras de la Universidad de Canterbury, en Nueva Zelanda, informaban que aquel año, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, el mayor centro de investigaciones biomédicas del mundo, destinaron 16 millones de dólares a las investigaciones de la endometriosis, lo que equivale al 0,04 % de un presupuesto de 41.700 millones de dólares. Parece una cifra menor si se tiene en cuenta que es una enfermedad que afecta al menos a una de cada diez mujeres y varones trans, con repercusiones familiares y laborales. En Brasil, se calcula que entre 5 y 8 millones de mujeres en edad fértil padecen endometriosis. Según algunas estimaciones, tan solo en Estados Unidos se gastan anualmente entre 78.000 y 119.000 millones de dólares en la atención, el tratamiento y la pérdida de productividad asociados con la endometriosis.
“El estudio publicado en Science Translational Medicine supone un avance en la comprensión de la endometriosis y apunta una línea terapéutica prometedora”, sostiene el ginecólogo Mauricio Abrão, de la USP, un referente internacional en el estudio de la enfermedad. “Pero se necesitan estudios adicionales para validar la eficacia y la seguridad de este enfoque en humanos”, dice el investigador, quien no participó en el trabajo actual, pero estudia las causas, la evolución y los tratamientos contra la enfermedad.
En un artículo publicado en 2023 en la revista Reproductive Sciences, Abrão y su equipo evaluaron el impacto del dolor en la calidad de vida de 1.129 personas que posteriormente fueron sometidas a cirugía para tratar la endometriosis. Las formas de dolor referidas con mayor frecuencia fueron los cólicos intensos (dismenorrea) durante la menstruación, padecidos por el 93,6 % de las participantes. El dolor se tradujo en una mengua en la calidad de vida de todas ellas y en forma más significativa para aquellas que presentaban una puntuación más alta, superior a 7, en una escala de intensidad que mide el dolor entre 0 y 10.
Una de las limitaciones del estudio que describe el papel del CGRP en la endometriosis radica en que las pruebas se realizaron con un modelo de la enfermedad en ratones. “Aunque válidos en términos informativos, puede que no reproduzcan fielmente todos los aspectos de la endometriosis en humanos, especialmente la endometriosis profunda, la principal causa de dolor”, recuerda el investigador de la USP. Asimismo, aún no se sabe cuánto tiempo duran los efectos del bloqueo de la vía del CGRP, una cuestión importante en una dolencia crónica como ésta.
Este artículo salió publicado con el título “Cómo se agrava la endometriosis ” en la edición impresa n° 346 de diciembre de 2024.
Artículos científicos
FATTORI, V. et al. Nociceptor-to-macrophage communication through CGRP/RAMP1 signaling drives endometriosisassociated pain and lesion growth in mice. Science Translational Medicine. 6 nov. 2024.
RAHMIOGLU, N. et al. The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions. Nature Genetics. 13 mar. 2023.
ELLIS, K. et al. Endometriosis is undervalued: A call to action. Frontiers in Global Women’s Health. 9 may. 2022.
ANDRES, M. P. et al. Visual analogue scale cut-off point of seven represents poor quality of life in patients with endometriosis. Reproductive Sciences. 6 dic. 2023.
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