No es fácil lograr que un medicamento llegue al cerebro. Los vasos sanguíneos que irrigan el sistema nervioso central están recubiertos por una estructura especial compuesta por tres tipos de células que, en conjunto, funcionan como un filtro muy selectivo. Esta estructura, denominada barrera hematoencefálica, sólo permite el paso de algunos compuestos necesarios para un funcionamiento cerebral adecuado, tales como nutrientes, hormonas y gases. Esa selectividad protege al sistema nervioso central contra las moléculas tóxicas que contiene la sangre y también impide que un fármaco ingerido por vía oral, o inyectado en el torrente sanguíneo llegue al cerebro, incluso cuando eso es necesario. En la Universidad de Campinas (Unicamp), el grupo encabezado por la bióloga Maria Alice da Cruz-Höfling testea actualmente la posibilidad de emplear óxido de grafeno reducido –un compuesto nanoestructurado formado por átomos de carbono– para abrir esa barrera y lograr que ciertos medicamentos lleguen al cerebro con menos efectos colaterales que los provocados por los compuestos actualmente en uso.
Las pruebas iniciales con el óxido de grafeno reducido fueron prometedoras. Experimentos realizados con células y con animales de laboratorio indican que este compuesto abre temporariamente la barrera y, en las dosis evaluadas, aparentemente no resulta tóxico para el organismo. “Trabajamos con este compuesto porque los nanomateriales de la familia del grafeno mostraban potencial para interactuar con el sistema nervioso, dado que el grafeno es un excelente conductor de la electricidad y las células neuronales se comunican entre sí mediante impulsos eléctricos”, explica la farmacéutica y bioquímica Monique Mendonça, investigadora que realiza una pasantía posdoctoral en el Instituto de Biología de la Unicamp y primera autora de los artículos donde se describieron esos resultados, publicados en 2015 y 2016 en el Journal of Nanobiotechnology y en la revista Molecular Pharmaceutics.
El grafeno, constituido por una única capa de átomos de carbono ordenados en hexágonos regulares, es 200 veces más resistente que el acero y es uno de los mejores conductores eléctricos que se conocen. Sin embargo, el grafeno puro tiene aplicaciones biológicas limitadas porque es poco soluble en agua. En tanto, el óxido de grafeno reducido se diluye en agua y conserva propiedades eléctricas similares a las del material.
Mendonça conoció al óxido de grafeno reducido en 2013, durante una charla con científicos del Laboratorio de Nanoingeniería y Diamantes de la Facultad de Ingeniería Eléctrica y Computación (FEEC) de la Unicamp, y decidió evaluar su potencial para trasponer la barrera. “Adaptamos el proceso de producción de ese material para sintetizarlo sin necesidad de procesos químicos intermedios y elevar su grado de pureza hasta alrededor de un 99%”, comenta el investigador Helder Ceragioli, de la FEEC. Los métodos de producción descritos en la literatura científica suelen dejar impurezas (átomos de hierro, tungsteno o níquel) que pueden resultar tóxicas. Según los pronósticos teóricos, cuanto más puro es el óxido reducido de grafeno, menor es el riesgo de causar daños a los tejidos vivos.
En los experimentos, Mendonça inyectó el óxido de grafeno en el torrente sanguíneo de ratas y, valiéndose de técnicas que permiten el rastreo del compuesto en el organismo, observó que una hora más tarde, el mismo ya había penetrado en estructuras cerebrales tales como el hipocampo y el tálamo. Al detectar una reducción en el nivel de las proteínas que mantienen unidas a las células que tapizan los vasos sanguíneos, arribó a la conclusión de que el óxido de grafeno reducido había abierto la barrera al generar espacio entre las células que la conforman. Mendonça incluso notó que transcurridas algunas horas de la inoculación del compuesto, la barrera volvía a cerrarse. El grupo de la Unicamp actualmente investiga los posibles mecanismos bioquímicos que se activarían en las células para abrir la barrera.
Neuronas preservadas
Siete días después de su aplicación, la mayor parte del compuesto ya había sido eliminada del organismo, sugiriendo que el mismo no tiende a acumularse y tornarse tóxico para las células. Otros exámenes constataron que no hubo muerte neuronal en los roedores tratados y que la morfología del cerebro permaneció intacta. El material tampoco ocasionó daños en las células sanguíneas ni en otros órganos como el hígado y los riñones. Asimismo, el óxido de grafeno reducido parece presentar ventajas sobre compuestos tales como el manitol, empleado por los médicos para abrir la barrera hematoencefálica.
“El óxido de grafeno reducido es potencialmente más seguro que el manitol, que altera el flujo de líquidos en el sistema nervioso central y puede dejar a las neuronas susceptibles a daños, aparte de alterar el funcionamiento de los riñones”, comenta el médico Licio Velloso, docente de la Facultad de Ciencias Médicas (FCM) de la Unicamp. Actualmente Velloso estudia alteraciones en el organismo que modifican la permeabilidad de la barrera y considera al óxido de grafeno reducido como un candidato prometedor para el desempeño de esa función. “No obstante”, analiza, “el uso farmacológico de las nanopartículas aún se encuentra en su fase inicial y se requieren más estudios para verificar si ellas causan efectos colaterales a largo plazo”.
“Los resultados obtenidos hasta ahora indican que el óxido de grafeno reducido posee potencial para transportar medicamentos hasta el cerebro o para abrir la barrera y permitir que otros vehículos lleven los fármacos hasta ahí”, comenta Da Cruz-Höfling, quien comenzó a estudiar las formas de permear la barrera hematoencefálica hace 20 años, cuando investigaba el efecto del veneno de las arañas del género Phoneutria, el de la araña errante brasileña o araña del banano). “Como las personas picadas por estas arañas presentaban síntomas neurotóxicos, supuse que el veneno podría atravesar la barrera”, recuerda. Posteriormente, la investigadora verificó que dosis bajas abrían la barrera en ratas. Al enfrentarse a la dificultad de aislar el componente del veneno responsable de ese efecto, pasó a testear otros compuestos.
Pese a los resultados alentadores, aún sería prematuro decir si el óxido de grafeno reducido podrá utilizarse en la práctica clínica. Antes de ello, se necesita evaluar si es seguro para los seres humanos y si permite efectivamente la llegada de otros compuestos al cerebro en forma más eficaz.
Proyecto
El óxido de grafeno y el sistema nervioso central: Análisis de los efectos en la barrera hematoencefálica y perfil nanotoxicológico (nº 12/24782-5); Modalidad Beca Doctoral; Investigadora responsable Maria Alice da Cruz Höfling (Unicamp); Becaria Monique Culturato Padilha Mendonça; Inversión R$ 135.835,83 y R$ 31.276,24 (Bepe).
Artículos científicos
MENDONÇA, M. C. P. et al. PEGylation of reduced graphene oxide induces toxicity in cells of the blood-brain barrier: An in Vitro and in Vivo Study. Molecular Pharmaceutics. v. 13 (11). 18 oct. 2016.
MENDONÇA, M. C. P. et al. Reduced graphene oxide: Nanotoxicological profile in rats. Journal of Nanobiotechnology. v. 14 (53). 24 jun. 2016.
MENDONÇA, M. C. P. et al. Reduced graphene oxide induces transient blood-brain barrier opening: An in vivo study. Journal of Nanobiotechnology. v. 13 (78). 30 oct. 2015.
DE PAULA LE SUEUR, L. et al. Breakdown of the blood-brain barrier and neuropathological changes induced by Phoneutria nigriventer spider venom. Acta Neuropathologica. v. 105 (2), p. 125-34. feb. 2003.
